Abilium

Grupa farmacoterapeutică: psiholeptice, alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12. Mecanism de acțiune Se consideră că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie și în tulburarea afectivă bipolară de tip I este mediată printr-o combinație de agonism parțial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 și serotoninergici 5-HT1A și de antagonism față de receptorii serotoninergici 5-HT2A. Aripiprazolul a manifestat proprietăți antagoniste în modele animale de hiperactivitate dopaminergică și proprietăți agoniste în modele animale de hipoactivitate dopaminergică. Aripiprazolul a prezentat in vitro afinitate ridicată de legare pentru receptorii dopaminergici D2 și D3, serotoninergici 5-HT1A și 5-HT2A și afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2C și 5-HT7, alfa-1 adrenergici și histaminergici H1. Aripiprazolul a prezentat, de asemenea, afinitate moderată de legare la situsul de recaptare a serotoninei și nicio afinitate semnificativă față de receptorii muscarinici. Interacțiunea cu alți receptori decât subtipurile dopaminergice și serotoninergice poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului. Doze de aripiprazol cuprinse între 0,5 mg și 30 mg, administrate o dată pe zi la subiecți sănătoși timp de 2 săptămâni, au determinat o reducere dependentă de doză a fixării 11C-raclopridei, un ligand al receptorilor D2/D3, la nivelul nucleilor caudat și putamen, detectată prin tomografie cu emisie de pozitroni. Eficacitate și siguranță clinică Adulți Schizofrenie În trei studii de scurtă durată (4 până la 6 săptămâni) controlate cu placebo, care au inclus 1.228 de pacienți adulți cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, aripiprazolul a fost asociat cu ameliorări semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice în comparație cu placebo. Aripiprazolul este eficace în menținerea ameliorării clinice pe parcursul terapiei de continuare la pacienții adulți care au prezentat un răspuns inițial la tratament. Într-un studiu controlat cu haloperidol, proporția pacienților respondenți care și-au menținut răspunsul la medicament la 52 de săptămâni a fost similară în ambele grupuri (aripiprazol 77 % și haloperidol 73 %). Rata globală de finalizare a fost semnificativ mai mare pentru pacienții tratați cu aripiprazol (43 %) decât pentru cei tratați cu haloperidol (30 %). Scorurile efective la scalele de evaluare utilizate ca obiective secundare, inclusiv PANSS și scala Montgomery-Åsberg de evaluare a depresiei (MADRS), au arătat o ameliorare semnificativă față de haloperidol. Într-un studiu de 26 de săptămâni controlat cu placebo, la pacienți adulți stabilizați cu schizofrenie cronică, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a ratei de recidivă, respectiv 34 % în grupul cu aripiprazol și 57 % în grupul cu placebo. Creșterea în greutate În studiile clinice, nu s-a demonstrat că aripiprazolul induce o creștere în greutate relevantă clinic. Într-un studiu de 26 de săptămâni, controlat cu olanzapină, dublu-orb, multinațional, în schizofrenie, care a inclus 314 pacienți adulți și în care obiectivul principal a fost creșterea în greutate, semnificativ mai puțini pacienți au prezentat o creștere de cel puțin 7 % față de greutatea inițială (adică o creștere de cel puțin 5,6 kg pentru o greutate medie inițială de ~80,5 kg) sub aripiprazol (n = 18, sau 13 % dintre pacienții evaluabili), comparativ cu olanzapina (n = 45, sau 33 % dintre pacienții evaluabili). Parametrii lipidici Într-o analiză cumulativă a parametrilor lipidici din studiile clinice controlate cu placebo la adulți, nu s-a demonstrat că aripiprazolul induce modificări relevante clinic ale valorilor colesterolului total, trigliceridelor, lipoproteinelor cu densitate mare (HDL) și lipoproteinelor cu densitate mică (LDL). Prolactina Concentrațiile prolactinei au fost evaluate în toate studiile, pentru toate dozele de aripiprazol (n = 28.242). Incidența hiperprolactinemiei sau a creșterii prolactinei serice la pacienții tratați cu aripiprazol (0,3 %) a fost similară cu cea a placebo (0,2 %). La pacienții tratați cu aripiprazol, timpul median până la debut a fost de 42 de zile, iar durata mediană a fost de 34 de zile. Incidența hipoprolactinemiei sau a scăderii prolactinei serice la pacienții tratați cu aripiprazol a fost de 0,4 %, comparativ cu 0,02 % la pacienții tratați cu placebo. La pacienții tratați cu aripiprazol, timpul median până la debut a fost de 30 de zile, iar durata mediană a fost de 194 de zile. Episoade maniacale în tulburarea afectivă bipolară de tip I În două studii de 3 săptămâni, cu doză flexibilă, controlate cu placebo, în monoterapie, care au inclus pacienți cu episod maniacal sau mixt al tulburării afective bipolare de tip I, aripiprazolul a demonstrat o eficacitate superioară față de placebo în reducerea simptomelor maniacale pe parcursul a 3 săptămâni. Aceste studii au inclus pacienți cu sau fără elemente psihotice și cu sau fără evoluție cu cicluri rapide. Într-un studiu de 3 săptămâni, cu doză fixă, controlat cu placebo, în monoterapie, care a inclus pacienți cu episod maniacal sau mixt al tulburării afective bipolare de tip I, aripiprazolul nu a reușit să demonstreze o eficacitate superioară față de placebo. În două studii de 12 săptămâni, controlate cu placebo și cu substanță activă, în monoterapie, la pacienți cu episod maniacal sau mixt al tulburării afective bipolare de tip I, cu sau fără elemente psihotice, aripiprazolul a demonstrat o eficacitate superioară față de placebo la săptămâna 3 și o menținere a efectului comparabilă cu cea a litiului sau a haloperidolului la săptămâna 12. Aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, o proporție comparabilă de pacienți aflați în remisie simptomatică din manie cu cea obținută sub litiu sau haloperidol la săptămâna 12. Într-un studiu de 6 săptămâni, controlat cu placebo, care a inclus pacienți cu episod maniacal sau mixt al tulburării afective bipolare de tip I, cu sau fără elemente psihotice, parțial non-responsivi la monoterapia cu litiu sau valproat timp de 2 săptămâni la concentrații serice terapeutice, asocierea aripiprazolului ca terapie adjuvantă a determinat o eficacitate superioară în reducerea simptomelor maniacale față de monoterapia cu litiu sau valproat. Într-un studiu de 26 de săptămâni, controlat cu placebo, urmat de o extensie de 74 de săptămâni, la pacienții maniacali care au obținut remisie sub aripiprazol în cursul unei faze de stabilizare anterioare randomizării, aripiprazolul a demonstrat superioritate față de placebo în prevenirea recurenței bipolare, în principal în prevenirea recurenței maniacale, dar nu a reușit să demonstreze superioritate față de placebo în prevenirea recurenței depresive. Într-un studiu de 52 de săptămâni, controlat cu placebo, la pacienți cu un episod maniacal sau mixt actual al tulburării afective bipolare de tip I care au obținut remisie susținută (scala Young de evaluare a maniei [YMRS] și MADRS cu scoruri totale ≤ 12) sub aripiprazol (10 mg/zi până la 30 mg/zi) adjuvant la litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive, aripiprazolul adjuvant a demonstrat superioritate față de placebo, cu o reducere de 46 % a riscului (raport de risc de 0,54) în prevenirea recurenței bipolare și o reducere de 65 % a riscului (raport de risc de 0,35) în prevenirea recurenței maniacale față de placebo adjuvant, dar nu a reușit să demonstreze superioritate față de placebo în prevenirea recurenței depresive. Aripiprazolul adjuvant a demonstrat superioritate față de placebo la măsura secundară de evaluare a scorurilor Clinical Global Impression - Bipolar version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; manie). În cadrul acestui studiu, pacienții au fost repartizați de investigatori fie la monoterapie deschisă cu litiu, fie cu valproat, pentru a determina lipsa de răspuns parțial. Pacienții au fost stabilizați timp de cel puțin 12 săptămâni consecutive sub combinația de aripiprazol și același stabilizator al dispoziției. Pacienții stabilizați au fost apoi randomizați să continue același stabilizator al dispoziției cu aripiprazol sau placebo în regim dublu-orb. În faza randomizată au fost evaluate patru subgrupe de stabilizator al dispoziției: aripiprazol + litiu; aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat. Ratele Kaplan-Meier de recurență către orice episod afectiv pentru brațul de tratament adjuvant au fost de 16 % pentru aripiprazol + litiu și 18 % pentru aripiprazol + valproat, comparativ cu 45 % pentru placebo + litiu și 19 % pentru placebo + valproat. Populația pediatrică Schizofrenia la adolescenți Într-un studiu de 6 săptămâni, controlat cu placebo, care a inclus 302 pacienți adolescenți cu schizofrenie (13 până la 17 ani), prezentând simptome pozitive sau negative, aripiprazolul a fost asociat cu ameliorări semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice în comparație cu placebo. Într-o subanaliză a pacienților adolescenți cu vârste cuprinse între 15 și 17 ani, reprezentând 74 % din populația totală înrolată, menținerea efectului a fost observată pe parcursul studiului de extensie deschis de 26 de săptămâni. Într-un studiu de 60 până la 89 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la subiecți adolescenți (n = 146; vârsta între 13 și 17 ani) cu schizofrenie, a existat o diferență semnificativ statistic în ceea ce privește rata de recidivă a simptomelor psihotice între grupurile cu aripiprazol (19,39 %) și placebo (37,50 %). Estimarea punctuală a raportului de risc (HR) a fost de 0,461 (interval de încredere 95 %, 0,242 până la 0,879) în populația totală. În analizele pe subgrupe, estimarea punctuală a HR a fost de 0,495 pentru subiecții cu vârste cuprinse între 13 și 14 ani, comparativ cu 0,454 pentru subiecții cu vârste cuprinse între 15 și 17 ani. Cu toate acestea, estimarea HR pentru grupul mai tânăr (13 până la 14 ani) nu a fost precisă, reflectând numărul mai mic de subiecți din această grupă (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), iar intervalul de încredere pentru această estimare (cuprins între 0,151 și 1,628) nu a permis formularea unor concluzii privind existența unui efect al tratamentului. În schimb, intervalul de încredere de 95 % pentru HR în subgrupul mai vârstnic (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) a fost de 0,242 până la 0,879 și, prin urmare, s-a putut concluziona existența unui efect al tratamentului la pacienții mai vârstnici. Episoade maniacale în tulburarea afectivă bipolară de tip I la copii și adolescenți Aripiprazolul a fost studiat într-un studiu de 30 de săptămâni, controlat cu placebo, care a inclus 296 de copii și adolescenți (10 până la 17 ani) care îndeplineau criteriile DSM-IV (Manualul Diagnostic și Statistic al Tulburărilor Mentale) pentru tulburarea afectivă bipolară de tip I cu episoade maniacale sau mixte, cu sau fără elemente psihotice, și care prezentau un scor YMRS ≥ 20 la momentul inițial. Dintre pacienții incluși în analiza primară de eficacitate, 139 de pacienți aveau un diagnostic actual co-morbid de ADHD. Aripiprazolul a fost superior față de placebo în ceea ce privește modificarea față de valoarea inițială la săptămâna 4 și la săptămâna 12 a scorului total Y-MRS. Într-o analiză post-hoc, ameliorarea față de placebo a fost mai pronunțată la pacienții cu co-morbiditate asociată de ADHD, comparativ cu grupul fără ADHD, unde nu a existat nicio diferență față de placebo. Prevenirea recurenței nu a fost stabilită. Cele mai frecvente reacții adverse apărute în cursul tratamentului în rândul pacienților care au primit 30 mg au fost tulburări extrapiramidale (28,3 %), somnolență (27,3 %), cefalee (23,2 %) și greață (14,1 %). Creșterea medie în greutate în intervalul de tratament de 30 de săptămâni a fost de 2,9 kg, comparativ cu 0,98 kg la pacienții tratați cu placebo. Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă la pacienții pediatrici (vezi pct. 4.2) Aripiprazolul a fost studiat la pacienți cu vârste cuprinse între 6 și 17 ani în două studii de 8 săptămâni, controlate cu placebo [unul cu doză flexibilă (2 mg/zi până la 15 mg/zi) și unul cu doză fixă (5 mg/zi, 10 mg/zi sau 15 mg/zi)] și într-un studiu deschis de 52 de săptămâni. În aceste studii, administrarea a fost inițiată la 2 mg/zi, crescută la 5 mg/zi după o săptămână și apoi crescută cu 5 mg/zi săptămânal până la doza țintă. Peste 75 % dintre pacienți aveau sub 13 ani. Aripiprazolul a demonstrat o eficacitate superioară din punct de vedere statistic față de placebo pe subscala de iritabilitate a Aberrant Behaviour Checklist. Cu toate acestea, relevanța clinică a acestui rezultat nu a fost stabilită. Profilul de siguranță a inclus creșterea în greutate și modificări ale concentrațiilor de prolactină. Durata studiului de siguranță pe termen lung a fost limitată la 52 de săptămâni. În studiile cumulate, incidența concentrațiilor serice scăzute de prolactină la pacientele de sex feminin (< 3 ng/ml) și la pacienții de sex masculin (< 2 ng/ml) tratați cu aripiprazol a fost de 27/46 (58,7 %) și, respectiv, de 258/298 (86,6 %). În studiile controlate cu placebo, creșterea medie în greutate a fost de 0,4 kg pentru placebo și de 1,6 kg pentru aripiprazol. Aripiprazolul a fost de asemenea studiat într-un studiu pe termen lung de menținere, controlat cu placebo. După o stabilizare de 13 până la 26 de săptămâni cu aripiprazol (2 mg/zi până la 15 mg/zi), pacienții cu răspuns stabil au fost fie menținuți pe aripiprazol, fie au trecut pe placebo pentru încă 16 săptămâni. Ratele Kaplan-Meier de recădere la săptămâna 16 au fost de 35 % pentru aripiprazol și de 52 % pentru placebo; raportul de risc pentru recădere în 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost de 0,57 (diferență fără semnificație statistică). Creșterea medie în greutate în faza de stabilizare (până la 26 de săptămâni) sub aripiprazol a fost de 3,2 kg, iar în a doua fază (16 săptămâni) a studiului s-a observat o creștere medie suplimentară de 2,2 kg pentru aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg pentru placebo. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în principal în faza de stabilizare la 17 % dintre pacienți, tremorul reprezentând 6,5 %. Ticuri asociate cu sindromul Tourette la pacienții pediatrici (vezi pct. 4.2) Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la subiecți pediatrici cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de 8 săptămâni, utilizând un design pe grupe de tratament cu doză fixă în funcție de greutate, în intervalul de doze de la 5 mg/zi până la 20 mg/zi, cu o doză inițială de 2 mg. Pacienții aveau vârste cuprinse între 7 și 17 ani și prezentau un scor mediu de 30 la scorul total de ticuri al scalei Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) la momentul inițial. Aripiprazolul a demonstrat o ameliorare a TTS-YGTSS față de valoarea inițială până la săptămâna 8 de 13,35 pentru grupul cu doză mică (5 mg sau 10 mg) și de 16,94 pentru grupul cu doză mare (10 mg sau 20 mg), comparativ cu o ameliorare de 7,09 în grupul cu placebo. Eficacitatea aripiprazolului la subiecți pediatrici cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) a fost evaluată, de asemenea, într-un interval de doză flexibilă de la 2 mg/zi până la 20 mg/zi, cu o doză inițială de 2 mg, într-un studiu de 10 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat în Coreea de Sud. Pacienții aveau vârste cuprinse între 6 și 18 ani și prezentau un scor mediu de 29 la TTS-YGTSS la momentul inițial. Grupul cu aripiprazol a demonstrat o ameliorare de 14,97 la TTS-YGTSS față de valoarea inițială până la săptămâna 10, comparativ cu o ameliorare de 9,62 în grupul cu placebo. În ambele studii de scurtă durată, relevanța clinică a rezultatelor de eficacitate nu a fost stabilită, având în vedere magnitudinea efectului terapeutic comparativ cu efectul placebo important și efectele neclare privind funcționarea psiho-socială. Nu sunt disponibile date pe termen lung privind eficacitatea și siguranța aripiprazolului în această tulburare fluctuantă. Agenția Europeană a Medicamentului a amânat obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu ABILIFY la una sau mai multe subgrupe ale populației pediatrice în tratamentul schizofreniei și în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii).