Abilium

Фармакотерапевтическая группа: Психолептики, другие антипсихотические средства, код АТХ: N05AX12 Механизм действия Предполагается, что эффективность арипипразола при шизофрении и биполярном расстройстве I типа обусловлена комбинацией частичного агонизма в отношении дофаминовых D 2 и серотониновых 5-HT 1A рецепторов и антагонизма в отношении серотониновых 5-HT 2A рецепторов.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Арипипразол проявлял свойства антагониста на животных моделях дофаминергической гиперактивности и свойства агониста на животных моделях дофаминергической гипоактивности. Арипипразол демонстрировал высокое сродство связывания in vitro с дофаминовыми D 2 и D 3 , серотониновыми 5-HT 1A и 5-HT 2A рецепторами, а также умеренное сродство с дофаминовыми D 4 , серотониновыми 5-HT 2C и 5-HT 7 , альфа-1-адренергическими и гистаминовыми H 1 рецепторами. Арипипразол также демонстрировал умеренное сродство связывания с участком обратного захвата серотонина и не проявлял значимого сродства к мускариновым рецепторам. Взаимодействие с рецепторами, отличными от подтипов дофаминовых и серотониновых рецепторов, может объяснять некоторые другие клинические эффекты арипипразола. Дозы арипипразола в диапазоне от 0,5 mg до 30 mg, назначаемые один раз в сутки здоровым добровольцам в течение 2 недель, вызывали дозозависимое снижение связывания 11 C-раклоприда, лиганда D 2 /D 3 рецепторов, в области хвостатого ядра и скорлупы, выявляемое методом позитронно-эмиссионной томографии. Клиническая эффективность и безопасность Взрослые Шизофрения В трёх краткосрочных (от 4 до 6 недель) плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1228 взрослых пациентов с шизофренией, имевших позитивную или негативную симптоматику, арипипразол был ассоциирован со статистически значимо более выраженным улучшением психотической симптоматики по сравнению с плацебо. Арипипразол эффективен в поддержании клинического улучшения в ходе продолженной терапии у взрослых пациентов, продемонстрировавших первоначальный ответ на лечение. В контролируемом исследовании с галоперидолом доля пациентов, ответивших на лечение и сохранявших ответ на 52-й неделе, была сопоставимой в обеих группах (арипипразол 77 % и галоперидол 73 %). Общий показатель завершения исследования был достоверно выше у пациентов, получавших арипипразол (43 %), по сравнению с галоперидолом (30 %). Фактические баллы по оценочным шкалам, использованным в качестве вторичных конечных точек, включая шкалу PANSS и Шкалу оценки депрессии Монтгомери — Осберг (MADRS), продемонстрировали значимое улучшение в пользу арипипразола по сравнению с галоперидолом. В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании у взрослых стабилизированных пациентов с хронической шизофренией арипипразол обеспечивал достоверно большее снижение частоты рецидивов: 34 % в группе арипипразола и 57 % в группе плацебо. Прибавка массы тела В клинических исследованиях не было показано, что арипипразол вызывает клинически значимую прибавку массы тела. В 26-недельном двойном слепом многоцентровом международном исследовании при шизофрении с контролем оланзапином, включавшем 314 взрослых пациентов и имевшем первичную конечную точку в виде прибавки массы тела, достоверно меньше пациентов имели прибавку массы тела не менее 7 % от исходного уровня (т. е. прибавку не менее 5,6 kg при средней исходной массе тела ~80,5 kg) при приёме арипипразола (n = 18, или 13 % оцениваемых пациентов) по сравнению с оланзапином (n = 45, или 33 % оцениваемых пациентов). Показатели липидного обмена В объединённом анализе показателей липидного обмена из плацебо-контролируемых клинических исследований у взрослых не было показано, что арипипразол вызывает клинически значимые изменения уровней общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Пролактин Уровни пролактина оценивались во всех исследованиях всех доз арипипразола (n = 28 242). Частота гиперпролактинемии или повышения уровня пролактина в сыворотке крови у пациентов, получавших арипипразол (0,3 %), была сопоставима с плацебо (0,2 %). У пациентов, получавших арипипразол, медиана времени до развития составляла 42 дня, а медиана продолжительности — 34 дня. Частота гипопролактинемии или снижения уровня пролактина в сыворотке крови у пациентов, получавших арипипразол, составляла 0,4 % по сравнению с 0,02 % у пациентов, получавших плацебо. У пациентов, получавших арипипразол, медиана времени до развития составляла 30 дней, а медиана продолжительности — 194 дня. Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа В двух 3-недельных плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии с гибким дозированием у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства I типа арипипразол продемонстрировал превосходящую эффективность по сравнению с плацебо в редукции маниакальной симптоматики в течение 3 недель. Эти исследования включали пациентов с психотическими проявлениями и без них, а также с быстрой цикличностью и без неё. В одном 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании монотерапии с фиксированным дозированием у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства I типа арипипразол не продемонстрировал превосходящей эффективности по сравнению с плацебо. В двух 12-недельных исследованиях монотерапии с контролем плацебо и активным препаратом у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства I типа, с психотическими проявлениями или без них, арипипразол продемонстрировал превосходящую эффективность по сравнению с плацебо на 3-й неделе и поддержание эффекта, сопоставимое с литием или галоперидолом, на 12-й неделе. Арипипразол также продемонстрировал сопоставимую с литием или галоперидолом долю пациентов с симптоматической ремиссией мании на 12-й неделе. В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства I типа, с психотическими проявлениями или без них, которые частично не отвечали на монотерапию литием или вальпроатами в течение 2 недель при терапевтических концентрациях в сыворотке крови, добавление арипипразола в качестве адъювантной терапии обеспечило превосходящую эффективность в редукции маниакальной симптоматики по сравнению с монотерапией литием или вальпроатами. В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании с последующей 74-недельной фазой продления у пациентов с маниакальными эпизодами, достигших ремиссии на арипипразоле в фазе стабилизации до рандомизации, арипипразол продемонстрировал превосходство над плацебо в предотвращении рецидивов биполярного расстройства, преимущественно в предотвращении рецидивов мании, однако не продемонстрировал превосходства над плацебо в предотвращении рецидивов депрессии. В 52-недельном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с текущим маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства I типа, достигших устойчивой ремиссии (Шкала оценки мании Янга [YMRS] и MADRS с суммарным баллом ≤ 12) на фоне приёма арипипразола (от 10 mg/день до 30 mg/день) в качестве адъювантной терапии к литию или вальпроатам в течение 12 последовательных недель, адъювантная терапия арипипразолом продемонстрировала превосходство над плацебо со снижением риска рецидива биполярного расстройства на 46 % (отношение рисков 0,54) и снижением риска рецидива мании на 65 % (отношение рисков 0,35) по сравнению с адъювантным плацебо, однако не продемонстрировала превосходства над плацебо в предотвращении рецидивов депрессии. Адъювантная терапия арипипразолом продемонстрировала превосходство над плацебо по вторичному критерию оценки — баллам по шкале Общего клинического впечатления — биполярная версия (CGI-BP) — Тяжесть заболевания (SOI; мания). В данном исследовании пациентам назначалась открытая монотерапия литием или вальпроатами для определения частичного отсутствия ответа. Пациенты были стабилизированы в течение не менее 12 последовательных недель комбинацией арипипразола и того же стабилизатора настроения. Затем стабилизированные пациенты были рандомизированы для продолжения приёма того же стабилизатора настроения в сочетании с арипипразолом или плацебо в двойном слепом режиме. В рандомизированной фазе оценивались четыре подгруппы стабилизаторов настроения: арипипразол + литий; арипипразол + вальпроаты; плацебо + литий; плацебо + вальпроаты. Показатели рецидивов по методу Каплана — Мейера для любого эпизода нарушения настроения для групп адъювантной терапии составили 16 % для арипипразола + литий и 18 % для арипипразола + вальпроаты по сравнению с 45 % для плацебо + литий и 19 % для плацебо + вальпроаты. Педиатрическая популяция Шизофрения у подростков В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием 302 подростков с шизофренией (от 13 до 17 лет), имевших позитивную или негативную симптоматику, арипипразол был ассоциирован со статистически значимо более выраженным улучшением психотической симптоматики по сравнению с плацебо. При подгрупповом анализе подростков в возрасте от 15 до 17 лет, составлявших 74 % от общей включённой популяции, поддержание эффекта было отмечено в течение 26-недельного открытого продлённого исследования. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью от 60 до 89 недель у подростков (n = 146; возраст от 13 до 17 лет) с шизофренией наблюдалась статистически значимая разница в частоте рецидивов психотической симптоматики между группами арипипразола (19,39 %) и плацебо (37,50 %). Точечная оценка отношения рисков (ОР) составила 0,461 (95 % доверительный интервал: от 0,242 до 0,879) в общей популяции. При подгрупповом анализе точечная оценка ОР составила 0,495 для пациентов в возрасте от 13 до 14 лет по сравнению с 0,454 для пациентов в возрасте от 15 до 17 лет. Однако оценка ОР для младшей группы (от 13 до 14 лет) была неточной ввиду меньшего числа пациентов в данной группе (арипипразол, n = 29; плацебо, n = 12), а доверительный интервал для данной оценки (от 0,151 до 1,628) не позволял сделать выводы о наличии терапевтического эффекта. Напротив, 95 % доверительный интервал для ОР в старшей подгруппе (арипипразол, n = 69; плацебо, n = 36) составлял от 0,242 до 0,879, и, следовательно, терапевтический эффект мог быть подтверждён у старших пациентов. Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа у детей и подростков Арипипразол изучался в 30-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием 296 детей и подростков (от 10 до 17 лет), которые соответствовали критериям DSM-IV (Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам) для биполярного расстройства I типа с маниакальными или смешанными эпизодами с психотическими проявлениями или без них и имели балл по шкале YMRS ≥ 20 на исходном уровне. Среди пациентов, включённых в основной анализ эффективности, 139 пациентов имели сопутствующий текущий диагноз СДВГ. Арипипразол превосходил плацебо по изменению суммарного балла по шкале Y-MRS от исходного уровня на 4-й и 12-й неделях. При ретроспективном анализе улучшение по сравнению с плацебо было более выражено у пациентов с сопутствующим СДВГ по сравнению с группой без СДВГ, где различий с плацебо не наблюдалось. Предотвращение рецидивов не было установлено. Наиболее частыми нежелательными явлениями, возникшими в ходе лечения, у пациентов, получавших 30 mg, были экстрапирамидные расстройства (28,3 %), сонливость (27,3 %), головная боль (23,2 %) и тошнота (14,1 %). Средняя прибавка массы тела за 30-недельный период лечения составила 2,9 kg по сравнению с 0,98 kg у пациентов, получавших плацебо. Раздражительность, ассоциированная с расстройством аутистического спектра, у педиатрических пациентов (см. раздел 4.2) Арипипразол изучался у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет в двух 8-недельных плацебо-контролируемых исследованиях [одно с гибким дозированием (от 2 mg/день до 15 mg/день) и одно с фиксированным дозированием (5 mg/день, 10 mg/день или 15 mg/день)], а также в одном 52-недельном открытом исследовании. Начальная доза в данных исследованиях составляла 2 mg/день с увеличением до 5 mg/день через одну неделю и последующим повышением на 5 mg/день еженедельно до достижения целевой дозы. Более 75 % пациентов были младше 13 лет. Арипипразол продемонстрировал статистически значимое превосходство по сравнению с плацебо по подшкале раздражительности Контрольного перечня аберрантного поведения. Однако клиническая значимость данного результата не была установлена. Профиль безопасности включал прибавку массы тела и изменения уровня пролактина. Продолжительность долгосрочного исследования безопасности была ограничена 52 неделями. В объединённых исследованиях частота низких уровней пролактина в сыворотке крови у женщин (< 3 ng/mL) и мужчин (< 2 ng/mL) среди пациентов, получавших арипипразол, составила 27/46 (58,7 %) и 258/298 (86,6 %) соответственно. В плацебо-контролируемых исследованиях средняя прибавка массы тела составила 0,4 kg для плацебо и 1,6 kg для арипипразола. Арипипразол также изучался в плацебо-контролируемом исследовании долгосрочной поддерживающей терапии. После 13–26-недельной стабилизации на арипипразоле (от 2 mg/день до 15 mg/день) пациенты со стабильным ответом продолжали получать арипипразол или переводились на плацебо на дальнейшие 16 недель. Частота рецидивов по методу Каплана — Мейера на 16-й неделе составила 35 % для арипипразола и 52 % для плацебо; отношение рисков рецидива в течение 16 недель (арипипразол/плацебо) составило 0,57 (статистически незначимое различие). Средняя прибавка массы тела за фазу стабилизации (до 26 недель) на арипипразоле составила 3,2 kg, а дополнительное среднее увеличение — 2,2 kg для арипипразола по сравнению с 0,6 kg для плацебо — наблюдалось во второй фазе (16 недель) исследования. Экстрапирамидная симптоматика отмечалась преимущественно в фазе стабилизации у 17 % пациентов, при этом тремор составлял 6,5 %. Тики, ассоциированные с синдромом Туретта, у педиатрических пациентов (см. раздел 4.2) Эффективность арипипразола изучалась у педиатрических пациентов с синдромом Туретта (арипипразол: n = 99, плацебо: n = 44) в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании с использованием фиксированных доз, определяемых по массе тела, в диапазоне от 5 mg/день до 20 mg/день и начальной дозой 2 mg. Возраст пациентов составлял от 7 до 17 лет, средний исходный балл по Общей шкале тиков (TTS-YGTSS) — 30. Арипипразол показал улучшение по TTS-YGTSS от исходного уровня к 8-й неделе на 13,35 в группе низких доз (5 mg или 10 mg) и на 16,94 в группе высоких доз (10 mg или 20 mg) по сравнению с улучшением на 7,09 в группе плацебо. Эффективность арипипразола у педиатрических пациентов с синдромом Туретта (арипипразол: n = 32, плацебо: n = 29) также оценивалась при гибком дозировании в диапазоне от 2 mg/день до 20 mg/день и начальной дозой 2 mg в 10-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведённом в Южной Корее. Возраст пациентов составлял от 6 до 18 лет, средний исходный балл по TTS-YGTSS — 29. В группе арипипразола улучшение по TTS-YGTSS от исходного уровня к 10-й неделе составило 14,97 по сравнению с улучшением на 9,62 в группе плацебо. В обоих этих краткосрочных исследованиях клиническая значимость результатов по эффективности не была установлена с учётом величины терапевтического эффекта в сравнении с выраженным эффектом плацебо и неясного влияния на психосоциальное функционирование. Долгосрочные данные по эффективности и безопасности арипипразола при данном флуктуирующем расстройстве отсутствуют. Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований препарата ABILIFY в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при лечении шизофрении и биполярного аффективного расстройства (информацию о применении в педиатрии см. в разделе 4.2).