AGILUS 120MG Prášek pro injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: svalová relaxancia, přímo působící látky, ATC kód: M03CA01.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Dantrolen je relaxans kosterního svalstva, které se váže na ryanodinový receptor-1 (RYR1) potlačující uvolňování vápníku ze sarkoplazmatického retikula (SR). Dantrolen má malý nebo nulový vliv na kontrakci srdečního svalu, s výjimkou možných vyšších dávek. V případě vysokých intravenózních dávek byl pozorován přechodný nekonzistentní depresivní účinek na hladké svaly gastrointestinálního traktu. RYR1 působí jako iontový kanál vápníku (Ca 2+ ), který se nachází na SR kosterního svalu a při aktivaci vede ke svalové kontrakci. U jedinců citlivých na maligní hypertermii je funkce RYR1 narušena spouštěči, jako jsou těkavá anestetika a/nebo sukcinylcholin, a nerepolarizuje se, což vede k neregulovanému uvolňování Ca 2+ ze SR. Následné zvýšení sarkoplazmatického Ca 2+ způsobuje trvalou svalovou kontrakci a nadměrnou stimulaci aerobního a anaerobního metabolismu, což vede ke zvýšené spotřebě kyslíku a adenosintrifosfátu, metabolické acidóze a generuje teplo, které společně vytváří hypermetabolický stav a následuje hypertermie. Dantrolen se váže na RYR1 a stabilizuje jeho klidový stav, čímž potlačuje uvolňování Ca 2+ ze SR a zastavuje metabolickou kaskádu. Terapie dantrolenem může fungovat pouze tehdy, když ještě nebyl ze SR zcela vyprázdněn Ca 2+ , tj. dantrolen se má použít co nejdříve, za předpokladu, že je stále dostatečně zajištěna perfuze svalů. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost dantrolenu je dobře prokázána. Posouzení známých a potenciálních rizik intravenózního dantrolenu je také založeno na údajích o expozici po uvedení přípravku na trh. Publikované studie u zdravých dobrovolníků poskytují podpůrné údaje o bezpečnosti. U vědomých zdravých subjektů (n = 12) bylo zjištěno, že po opakovaných intravenózních bolusových dávkách 0,1 mg/kg dantrolenu každých 5 minut se během 2-3 minut stabilizovalo napětí svalových záškubů. Před další dávkou nedošlo k žádnému zotavení. Bylo prokázáno, že dávka 2,5 mg/kg vyvolává maximální odezvu ve svalech. Studie klinické účinnosti a bezpečnosti přípravku Agilus nebyly provedeny. U zdravých dospělých dobrovolníků (n = 21) byla provedena dvoudílná, částečně randomizovaná, otevřená studie relativní biologické dostupnosti přípravku Agilus s jednou dávkou oproti 20 mg intravenózního dantrolenu. Nežádoucí účinky hlášené ve studii pro oba přípravky byly v souladu se známým mechanismem účinku dantrolenu jako relaxancia kosterního svalstva a s předchozí literaturou. V publikovaných sériích případů koreluje rychlejší podávání dantrolenu se zlepšenými výsledky. Ve studii relativní biologické dostupnosti byla průměrná doba potřebná k rekonstituci 1 injekční lahvičky přípravku Agilus (120 mg) 50 sekund a 1 injekční lahvičky s 20 mg intravenózního dantrolenu 90 sekund. V laboratorní simulační studii celkového procesu přípravy/podání injekční lahvičky byly průměrné doby přípravy a podání 1 injekční lahvičky přípravku Agilus (120 mg) a 1 injekční lahvičky s 20 mg intravenózního dantrolenu následující: Kanyla pro dospělé: 1 minuta a 53 sekund, respektive 3 minuty Dětská kanyla: 1 minuta a 57 sekund, respektive 4 minuty a 2 sekundy Recidiva se odhaduje u 10-15 % pacientů s maligní hypertermií a je pravděpodobnější, že se vyskytne v závažných případech, kdy jsou pro kontrolu počáteční reakce nutné vyšší dávky dantrolenu. V retrospektivním přehledu a analýze případových studií obsahujících adekvátní údaje mezi lety 1979 a 2020 byl 116 dospělým pacientům (ve věku 18 let a starším) podáván dantrolen jako léčba maligní hypertermie. Z těchto pacientů 112 (97 %) přežilo. Medián podané terapeutické dávky byl 2,4 mg/kg a u většiny pacientů (58 %) byla terapeutická dávka 2,5 mg/kg dostatečná k vyřešení epizody maligní hypertermie (MH). U 87 % pacientů terapeutické dávky nepřesáhly 5 mg/kg a u 95 % pacientů dávky nepřesáhly 10 mg/kg. Pediatrická populace V retrospektivním přehledu a analýze případových studií obsahujících adekvátní údaje mezi lety 1979 a 2020 byl 91 pediatrickým pacientům (ve věku < 1 měsíc až 18 let) podáván dantrolen jako léčba maligní hypertermie. Z těchto pacientů 87 (96 %) přežilo. Medián podané terapeutické dávky byl podobný ve všech pediatrických věkových skupinách a pohyboval se mezi 2 a 3 mg/kg; u většiny pacientů (59 %) byla terapeutická dávka 2,5 mg/kg dostatečná k vyřešení epizody MH. U 89 % pacientů terapeutické dávky nepřesáhly 5 mg/kg a u 98 % pacientů dávky nepřesáhly 10 mg/kg.