ADVERTENCIAS Es importante reconocer que con el tratamiento con dantroleno sódico pueden producirse trastornos hepáticos, mortales y no mortales, de naturaleza idiosincrásica o de hipersensibilidad. Al inicio del tratamiento con dantroleno sódico, conviene realizar pruebas de función hepática (GOT, GPT, fosfatasa alcalina, bilirrubina total) para obtener valores basales o determinar la existencia de una hepatopatía preexistente. Si existen alteraciones hepáticas basales confirmadas, existe la posibilidad evidente de que se incremente el potencial hepatotóxico del dantroleno sódico, aunque tal posibilidad no se ha establecido aún. Deberán realizarse pruebas de función hepática (p. ej., GOT o GPT) a intervalos adecuados durante el tratamiento con dantroleno sódico. Si dichas pruebas revelan valores anómalos, el tratamiento deberá, por lo general, suspenderse. Solo cuando los beneficios del fármaco hayan sido de gran importancia para el paciente, podrá plantearse la reanudación o continuación del tratamiento. Algunos pacientes han presentado un retorno a valores analíticos normales pese a la continuación del tratamiento, mientras que otros no. Si aparecen síntomas compatibles con hepatitis, acompañados de alteraciones en las pruebas de función hepática o ictericia, deberá suspenderse el dantroleno sódico. Cuando se ha debido al dantroleno sódico y se ha detectado de forma precoz, las alteraciones de la función hepática han revertido característicamente a la normalidad al suspender el fármaco. El tratamiento con dantroleno sódico se ha reintroducido en algunos pacientes con datos clínicos o analíticos de lesión hepatocelular. Si se procede a dicha reintroducción, solo deberá intentarse en pacientes que claramente requieran dantroleno sódico y únicamente tras la resolución de los síntomas previos y de las alteraciones analíticas. El paciente deberá hospitalizarse y el fármaco se reiniciará a dosis muy bajas que se aumentarán gradualmente. La monitorización analítica deberá ser frecuente y el fármaco deberá suspenderse de inmediato ante cualquier indicio de afectación hepática recurrente. Algunos pacientes han respondido con signos inequívocos de alteración hepática tras la administración de una dosis de prueba, mientras que otros no. El dantroleno sódico deberá emplearse con especial precaución en mujeres y en pacientes mayores de 35 años, dada la mayor probabilidad aparente de hepatopatía inducida por fármacos, potencialmente mortal, en estos grupos. Las notificaciones espontáneas sugieren una mayor proporción de episodios hepáticos con desenlace mortal en pacientes de edad avanzada tratados con dantroleno sódico. No obstante, la mayoría de estos casos estaban condicionados por factores de confusión, como enfermedades intercurrentes o medicación concomitante potencialmente hepatotóxica (véase la subsección Uso en geriatría). Carcinogénesis, mutagénesis y alteración de la fertilidad: no se ha establecido la seguridad a largo plazo del dantroleno sódico en humanos. Los estudios crónicos en ratas, perros y monos a dosis superiores a 30 mg/kg/día mostraron disminución del crecimiento o del peso y signos de hepatopatía y posible nefropatía obstructiva, todos ellos reversibles al cesar el tratamiento. Las ratas hembra Sprague-Dawley alimentadas con dantroleno sódico durante 18 meses a dosis de 15, 30 y 60 mg/kg/día mostraron una mayor incidencia de tumores mamarios benignos y malignos en comparación con los controles concurrentes. A la dosis más alta, se observó un aumento de la incidencia de neoplasias linfáticas benignas. En un estudio de 30 meses con las mismas dosis, también en ratas Sprague-Dawley, el dantroleno sódico produjo una disminución del tiempo de aparición de neoplasias mamarias. Las ratas hembra a la dosis máxima mostraron una mayor incidencia de linfangiomas hepáticos y angiosarcomas hepáticos. El único efecto relacionado con el fármaco observado en un estudio de 30 meses en ratas Fischer-344 fue una reducción dosis-dependiente del tiempo de aparición de tumores mamarios y testiculares. Un estudio de 24 meses en ratones HaM/ICR no reveló indicios de actividad carcinógena. No puede excluirse por completo la carcinogenicidad en humanos, por lo que este posible riesgo de la administración crónica debe sopesarse frente a los beneficios del fármaco (es decir, tras un ensayo breve) para cada paciente. El dantroleno sódico ha mostrado resultados positivos en el ensayo de mutagénesis bacteriana de Ames con S. Typhimurium, en presencia y ausencia de sistema de activación hepática. Embarazo: no se han realizado estudios adecuados de reproducción animal con el dantroleno sódico. Tampoco se conoce si el dantroleno sódico puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o afectar a la capacidad reproductora. El dantroleno sódico solo deberá administrarse a una mujer embarazada si resulta claramente necesario. Trabajo de parto y parto: en un estudio abierto no aleatorizado, 21 pacientes embarazadas a término recibieron dantroleno sódico oral profiláctico, 100 mg al día, durante 2 a 10 días antes del parto. El dantroleno atravesó fácilmente la placenta y los niveles en sangre total materna y fetal fueron aproximadamente iguales en el momento del parto; los niveles neonatales descendieron luego en torno al 50 % al día durante 2 días antes de disminuir bruscamente. No se detectaron efectos adversos respiratorios ni neuromusculares neonatales a dosis bajas. Se requieren más datos, a dosis superiores, antes de poder extraer conclusiones más definitivas. Madres lactantes: el dantroleno sódico no debe utilizarse en madres lactantes. Uso en población pediátrica: no se ha establecido la seguridad a largo plazo del dantroleno sódico en pacientes pediátricos menores de 5 años. Dado que los efectos adversos del fármaco podrían manifestarse únicamente al cabo de muchos años, la valoración beneficio-riesgo del uso prolongado del dantroleno sódico reviste especial importancia en la población pediátrica. Uso en geriatría: los ensayos clínicos con dantroleno sódico no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si su respuesta difiere de la de los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica publicada no ha identificado diferencias en la respuesta entre pacientes ancianos y más jóvenes. En general, la selección de la dosis en un paciente anciano deberá ser cautelosa, atendiendo a la mayor frecuencia de alteración de la función hepática, renal o cardiaca, y de enfermedades concomitantes o tratamientos farmacológicos asociados. Como en todos los pacientes tratados con dantroleno sódico, se recomienda que los pacientes ancianos reciban la dosis mínima compatible con la respuesta óptima. Las notificaciones espontáneas sugieren una mayor proporción de episodios hepáticos con desenlace mortal en pacientes de edad avanzada tratados con dantroleno sódico. No obstante, la mayoría de estos casos estaban condicionados por factores de confusión, como enfermedades intercurrentes o medicación concomitante potencialmente hepatotóxica (para los detalles de la hepatotoxicidad y su manejo, véanse los recuadros de advertencia y las secciones de Advertencias). Interacciones farmacológicas: el tratamiento con dantroleno sódico puede producir somnolencia, y la administración concomitante de depresores del SNC, como sedantes y tranquilizantes, puede ocasionar mayor somnolencia. Aunque no se ha establecido aún una interacción definitiva con el tratamiento estrogénico, deberá tenerse precaución si ambos fármacos se administran simultáneamente. La hepatotoxicidad se ha producido con mayor frecuencia en mujeres mayores de 35 años que recibían terapia estrogénica concomitante. El colapso cardiovascular en pacientes tratados simultáneamente con verapamilo y dantroleno sódico es infrecuente. La combinación de dosis terapéuticas de dantroleno sódico intravenoso y verapamilo en cerdos anestesiados con halotano/α-cloralosa ha provocado fibrilación ventricular y colapso cardiovascular, asociados a hiperpotasemia marcada. Hasta que se establezca la relevancia de estos hallazgos en el ser humano, no se recomienda la combinación de dantroleno sódico con antagonistas del calcio durante el manejo de la hipertermia maligna. La administración de dantroleno sódico puede potenciar el bloqueo neuromuscular inducido por vecuronio.
