WARNHINWEISE Es ist zu beachten, dass unter einer Therapie mit Dantrolen-Natrium tödliche und nicht-tödliche Lebererkrankungen vom idiosynkratischen oder Überempfindlichkeitstyp auftreten können. Zu Beginn der Therapie mit Dantrolen-Natrium ist es empfehlenswert, Leberfunktionsuntersuchungen (GOT, GPT, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin) als Ausgangswert durchzuführen oder eine bereits bestehende Lebererkrankung festzustellen. Bestätigen sich Auffälligkeiten der Ausgangswerte, ist eine Verstärkung der hepatotoxischen Potenz von Dantrolen-Natrium klar möglich, auch wenn ein solcher Zusammenhang bislang nicht belegt ist. Leberfunktionsuntersuchungen (z. B. GOT oder GPT) sollten in geeigneten Abständen während der Therapie mit Dantrolen-Natrium durchgeführt werden. Zeigen diese Untersuchungen pathologische Werte, sollte die Therapie in der Regel abgesetzt werden. Nur wenn der Nutzen des Arzneimittels für die betroffene Person von wesentlicher Bedeutung war, sollte eine Wiederaufnahme oder Fortführung der Therapie erwogen werden. Bei manchen Personen kommt es trotz fortgesetzter Therapie zu einer Normalisierung der Laborwerte, bei anderen nicht. Treten Symptome auf, die mit einer Hepatitis vereinbar sind und von pathologischen Leberfunktionswerten oder Ikterus begleitet werden, sollte Dantrolen-Natrium abgesetzt werden. Wurden die Leberfunktionsveränderungen durch Dantrolen-Natrium verursacht und frühzeitig erkannt, normalisierten sie sich nach Absetzen des Arzneimittels typischerweise wieder. Bei einigen Personen, die klinische und/oder labordiagnostische Hinweise auf eine hepatozelluläre Schädigung entwickelt hatten, wurde die Therapie mit Dantrolen-Natrium wieder aufgenommen. Eine solche Wiederaufnahme sollte nur bei Personen erfolgen, die Dantrolen-Natrium eindeutig benötigen, und erst nachdem die vorausgegangenen Symptome und Laborauffälligkeiten abgeklungen sind. Die betroffene Person sollte stationär aufgenommen werden, und das Arzneimittel sollte in sehr niedrigen, allmählich gesteigerten Dosen wieder begonnen werden. Die laborchemische Überwachung sollte engmaschig erfolgen, und das Arzneimittel ist umgehend abzusetzen, sobald sich Hinweise auf eine erneute Leberbeteiligung ergeben. Manche Personen reagierten auf eine Provokationsdosis mit eindeutigen Anzeichen einer Leberanomalie, andere nicht. Dantrolen-Natrium sollte bei Frauen sowie bei über 35-jährigen Personen mit besonderer Vorsicht angewendet werden, da in diesen Gruppen offenbar eine größere Wahrscheinlichkeit für arzneimittelinduzierte, potenziell tödliche hepatozelluläre Erkrankungen besteht. Spontanmeldungen weisen auf einen höheren Anteil tödlich verlaufender Leberereignisse bei älteren Personen unter Dantrolen-Natrium hin. Die Mehrzahl dieser Fälle war jedoch durch konfundierende Faktoren wie interkurrente Erkrankungen und/oder gleichzeitig verabreichte potenziell hepatotoxische Arzneimittel kompliziert (siehe Unterabschnitt Anwendung bei älteren Personen). Kanzerogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität: Die Langzeitsicherheit von Dantrolen-Natrium beim Menschen ist nicht belegt. Chronische Studien an Ratten, Hunden und Affen bei Dosierungen über 30 mg/kg/Tag zeigten eine Wachstums- oder Gewichtshemmung sowie Anzeichen einer Hepatopathie und einer möglichen Verschluss-Nephropathie, die nach Absetzen der Behandlung allesamt reversibel waren. Weibliche Sprague-Dawley-Ratten, denen über 18 Monate Dantrolen-Natrium in Dosierungen von 15, 30 und 60 mg/kg/Tag verabreicht wurde, wiesen im Vergleich zu Kontrolltieren eine erhöhte Inzidenz benigner und maligner Mammatumoren auf. Bei der höchsten Dosisstufe war die Inzidenz benigner lymphatischer Neoplasien erhöht. In einer 30-monatigen Studie mit denselben Dosisstufen an Sprague-Dawley-Ratten verkürzte Dantrolen-Natrium die Zeit bis zum Auftreten von Mammaneoplasien. Weibliche Tiere der höchsten Dosisstufe zeigten eine erhöhte Inzidenz hepatischer Lymphangiome und hepatischer Angiosarkome. Die einzige arzneimittelbedingte Wirkung in einer 30-monatigen Studie an Fischer-344-Ratten war eine dosisabhängige Verkürzung der Zeit bis zum Auftreten von Mamma- und Hodentumoren. Eine 24-monatige Studie an HaM/ICR-Mäusen ergab keine Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung. Eine Kanzerogenität beim Menschen lässt sich nicht vollständig ausschließen, sodass dieses mögliche Risiko einer chronischen Anwendung gegen den Nutzen des Arzneimittels (d. h. nach einem kurzen Therapieversuch) für die individuelle Person abgewogen werden muss. Dantrolen-Natrium hat im Ames-Mutagenitätstest mit S. Typhimurium in An- und Abwesenheit eines leberaktivierenden Systems positive Ergebnisse gezeigt. Schwangerschaft: Es liegen keine adäquaten tierexperimentellen Reproduktionsstudien mit Dantrolen-Natrium vor. Es ist auch nicht bekannt, ob Dantrolen-Natrium bei Anwendung bei einer schwangeren Person fatale Schäden verursachen oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. Dantrolen-Natrium sollte einer schwangeren Person nur bei eindeutiger Notwendigkeit verabreicht werden. Geburt und Entbindung: In einer nicht randomisierten offenen Studie erhielten 21 termingerecht schwangere Personen prophylaktisch 100 mg orales Dantrolen-Natrium pro Tag über 2 bis 10 Tage vor der Entbindung. Dantrolen passierte die Plazenta ohne Weiteres, wobei die mütterlichen und fetalen Vollblutspiegel bei der Entbindung annähernd gleich waren; die neonatalen Spiegel sanken anschließend über 2 Tage um etwa 50 % pro Tag, bevor sie stark abfielen. Bei niedriger Dosis wurden keine neonatalen respiratorischen oder neuromuskulären Nebenwirkungen festgestellt. Vor weiterreichenden Schlussfolgerungen sind weitere Daten zu höheren Dosen erforderlich. Stillzeit: Dantrolen-Natrium sollte bei stillenden Personen nicht angewendet werden. Anwendung bei pädiatrischen Patientinnen und Patienten: Die Langzeitsicherheit von Dantrolen-Natrium bei pädiatrischen Patientinnen und Patienten unter 5 Jahren ist nicht belegt. Da unerwünschte Wirkungen des Arzneimittels möglicherweise erst nach vielen Jahren manifest werden, ist eine Nutzen-Risiko-Abwägung der Langzeitanwendung von Dantrolen-Natrium gerade bei pädiatrischen Patientinnen und Patienten besonders wichtig. Anwendung bei älteren Personen: Klinische Studien mit Dantrolen-Natrium schlossen nicht ausreichend viele Personen ab 65 Jahren ein, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Personen. Andere in der Literatur berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Personen gezeigt. Generell sollte die Dosisauswahl bei älteren Personen mit Vorsicht erfolgen und die höhere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder einer Begleitmedikation berücksichtigen. Wie bei allen Personen unter Dantrolen-Natrium wird empfohlen, älteren Personen die niedrigste mit dem optimalen Ansprechen vereinbare Dosis zu verabreichen. Spontanmeldungen weisen auf einen höheren Anteil tödlich verlaufender Leberereignisse bei älteren Personen unter Dantrolen-Natrium hin. Die Mehrzahl dieser Fälle war jedoch durch konfundierende Faktoren wie interkurrente Erkrankungen und/oder gleichzeitig verabreichte potenziell hepatotoxische Arzneimittel kompliziert (Einzelheiten zur Hepatotoxizität und ihrem Management siehe Abschnitte Black-Box-Hinweis und Warnhinweise). Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: Unter einer Therapie mit Dantrolen-Natrium kann Schläfrigkeit auftreten, und die gleichzeitige Gabe von ZNS-Dämpfern wie Sedativa und Tranquilizern kann zu verstärkter Schläfrigkeit führen. Auch wenn eine eindeutige Arzneimittelwechselwirkung mit einer Östrogentherapie noch nicht nachgewiesen ist, sollte bei gleichzeitiger Anwendung beider Arzneimittel Vorsicht walten. Hepatotoxizität ist häufiger bei Frauen über 35 Jahren unter gleichzeitiger Östrogentherapie aufgetreten. Ein kardiovaskulärer Kollaps bei gleichzeitig mit Verapamil und Dantrolen-Natrium behandelten Personen ist selten. Die Kombination therapeutischer Dosen von intravenösem Dantrolen-Natrium und Verapamil bei mit Halothan/α-Chloralose anästhesierten Schweinen führte in Verbindung mit ausgeprägter Hyperkaliämie zu Kammerflimmern und kardiovaskulärem Kollaps. Bis die Relevanz dieser Befunde für den Menschen geklärt ist, wird die Kombination von Dantrolen-Natrium und Calciumkanalblockern im Rahmen des Managements der malignen Hyperthermie nicht empfohlen. Die Anwendung von Dantrolen-Natrium kann eine Vecuronium-induzierte neuromuskuläre Blockade verstärken.
