Agilus 120 mg Prášok na injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: myorelaxanciá, priamo pôsobiace myorelaxanciá, ATC kód: M03CA01. Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky Dantrolén je relaxancium kostrového svalstva, ktoré sa viaže na ryanodínový receptor-1 (RYR1) potláčajúci uvoľňovanie vápnika zo sarkoplazmatického retikula (SR).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Dantrolén má malý alebo nemá žiadny vplyv na kontrakciu srdcového svalu, s výnimkou prípadných vyšších dávok. Pri vysokých intravenóznych dávkach bol pozorovaný prechodný nekonzistentný tlmivý účinok na hladké gastrointestinálne svaly. RYR1 pôsobí ako kanál iónov vápnika (Ca 2+ ), ktorý sa nachádza na SR kostrového svalstva a pri aktivácii vedie k svalovej kontrakcii. Pri malígnej hypertermii je funkcia RYR1 u citlivých osôb narušená spúšťačmi, ako sú prchavé anestetiká a/alebo sukcinylcholín, pričom nedochádza k repolarizácii, čo vedie k neregulovanému uvoľňovaniu Ca 2+ zo SR. Následný nárast sarkoplazmatického Ca 2+ spôsobuje pretrvávajúcu svalovú kontrakciu a nadmernú stimuláciu aeróbneho a anaeróbneho metabolizmu, čo má za následok zvýšenú spotrebu kyslíka a adenozíntrifosfátu, metabolickú acidózu a generuje teplo, čo spolu vytvára hypermetabolický stav a následnú hypertermiu. Dantrolén sa viaže na RYR1 a stabilizuje jeho pokojový stav, čím potláča uvoľňovanie Ca 2+ zo SR a zastavuje metabolickú kaskádu. Liečba dantrolénom môže fungovať len vtedy, keď Ca 2+ ešte nebol úplne vyprázdnený zo SR, preto sa dantrolén má použiť čo najskôr za predpokladu, že je stále dostatočne zabezpečená perfúzia svalov. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť dantrolénu je dobre preukázaná. Posúdenie známych a potenciálnych rizík intravenózneho dantrolénu je založené aj na údajoch o expozícii po jeho uvedení na trh. Publikované štúdie u zdravých dobrovoľníkov poskytujú podporné údaje o bezpečnosti. U zdravých osôb pri vedomí (n = 12) sa zistilo, že po opakovaných intravenóznych bolusových dávkach 0,1 mg/kg dantrolénu každých 5 minút sa pokles napätia svalových zášklbov stabilizoval v priebehu 2 – 3 minút. Pred nasledujúcou dávkou nedošlo k žiadnemu zotaveniu. Ukázalo sa, že dávka 2,5 mg/kg vyvoláva vo svaloch maximálnu odpoveď na dávku. Klinické štúdie účinnosti a bezpečnosti Agilusu neboli vykonané. Uskutočnila sa 2-dielna, čiastočne randomizovaná, otvorená štúdia relatívnej biologickej dostupnosti s jednou dávkou Agilusu v porovnaní s 20 mg intravenózneho dantrolénu u zdravých dospelých dobrovoľníkov (n = 21). Nežiaduce udalosti hlásené v štúdii pre oba produkty boli v súlade so známym mechanizmom účinku dantrolénu ako relaxancia kostrového svalstva a s predchádzajúcou literatúrou. V publikovaných kazuistikách rýchlejšie podávanie dantrolénu koreluje so zlepšenými výsledkami. V štúdii relatívnej biologickej dostupnosti bol priemerný čas potrebný na rekonštitúciu 1 injekčnej liekovky Agilusu (120 mg) 50 sekúnd a 1 injekčnej liekovky 20 mg intravenózneho dantrolénu 90 sekúnd. V laboratórnej simulačnej štúdii celkového procesu prípravy/podávania injekčnej liekovky boli priemerné časy potrebné na prípravu a podanie 1 injekčnej liekovky Agilusu (120 mg) a 1 injekčnej liekovky 20 mg intravenózneho dantrolénu, v uvedenom poradí, takéto: Kanyla pre dospelých: 1 minúta a 53 sekúnd; 3 minúty Pediatrická kanyla: 1 minúta a 57 sekúnd; 4 minúty a 2 sekundy Odhaduje sa, že rekrudescencia sa vyskytuje u 10 – 15 % pacientov s malígnou hypertermiou a je pravdepodobnejšia v závažných prípadoch, v ktorých sú na kontrolu počiatočnej reakcie potrebné vyššie dávky dantrolénu. V retrospektívnom prehľade a analýze kazuistík obsahujúcich vhodné údaje z rokov 1979 až 2020 dostávalo 116 dospelých pacientov (vo veku 18 rokov a starších) dantrolén ako liečbu malígnej hypertermie. Spomedzi týchto pacientov prežilo 112 (97 %). Medián podanej terapeutickej dávky bol 2,4 mg/kg a u väčšiny pacientov (58 %) bola terapeutická dávka 2,5 mg/kg dostatočná na vyriešenie epizódy malígnej hypertermie (MH). U 87 % pacientov terapeutické dávky nepresiahli 5 mg/kg a u 95 % pacientov dávky nepresiahli 10 mg/kg. Pediatrická populácia V retrospektívnom prehľade a analýze kazuistík obsahujúcich vhodné údaje z rokov 1979 až 2020 dostávalo 91 pediatrických pacientov (vo veku < 1 mesiac až 18 rokov) dantrolén ako liečbu malígnej hypertermie. Spomedzi týchto pacientov prežilo 87 (96 %). Medián podanej terapeutickej dávky bol podobný pre všetky pediatrické vekové skupiny v rozsahu od 2 do 3 mg/kg a u väčšiny pacientov (59 %) bola terapeutická dávka 2,5 mg/kg dostatočná na vyriešenie epizódy malígnej hypertermie. U 89 % pacientov terapeutické dávky nepresiahli 5 mg/kg a u 98 % pacientov dávky nepresiahli 10 mg/kg.