Reviews reflect personal experiences and are not medical advice. Always consult your doctor.
ATC kód
L01EJ02
Zdroj
EMA · EMEA/H/C/005026
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EJ02 Mechanismus účinku
Fedratinib je kinázový inhibitor s aktivitou proti divokému typu a proti mutačně aktivované Janusově kináze 2 (JAK2) a FMS-like tyrosinkináze 3 (FLT3). Fedratinib je selektivní inhibitor JAK2 s vyšší inhibiční aktivitou pro JAK2 oproti členům rodin JAK1, JAK3 a TYK2. Fedratinib snížil fosforylaci transduktoru signálu a aktivátoru transkripčních (STAT3/5) proteinů zprostředkovanou JAK2, inhiboval proliferaci maligních buněk in vitro a in vivo.
Farmakodynamické účinky
Fedratinib inhibuje cytokiny indukovanou fosforylaci transduktoru a aktivátoru transkripce (STAT)3 v plné krvi od pacientů s myelofibrózou. Podání jednorázové dávky 300, 400 nebo 500 mg fedratinibu vedlo k maximální inhibici fosforylace STAT3 přibližně 2 hodiny po podání dávky, přičemž hodnoty se po 24 hodinách vrátily blízko k výchozím hodnotám. Podobných úrovní inhibice bylo dosaženo při FK v ustáleném stavu 15. den 1. cyklu po podání 300, 400 nebo 500 mg fedratinibu denně.
Klinická účinnost a bezpečnost
U pacientů s myelofibrózou byly provedeny dvě klíčové klinické studie (JAKARTA a JAKARTA2). JAKARTA byla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 3 u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni inhibitory JAK. JAKARTA2 byla jednoramenná studie u pacientů léčených ruxolitinibem.
JAKARTA: Pacienti s myelofibrózou, kteří dosud nebyli léčeni inhibitory JAK
JAKARTA byla dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 3 u pacientů se středně závažnou-2 nebo vysoce rizikovou myelofibrózou, myelofibrózou po polycytemii vera nebo myelofibrózou po esenciální trombocytémii se splenomegalií a počtem krevních destiček ≥ 50 x 10
9
/l. Celkem bylo randomizováno 289 pacientů, kteří dostávali buď přípravek Inrebic 500 mg (n = 97), 400 mg (n = 96) nebo placebo (n = 96) jednou denně po dobu nejméně 24 týdnů (6 x 28denní cykly).
Pacienti užívající placebo mohli přejít po 24 týdnech na aktivní léčbu. Zdá se, že dávka 400 mg je lépe snášena než dávka 500 mg, přičemž ve větvi s dávkou 400 mg bylo hlášeno méně pacientů s nežádoucími účinky stupně 3 nebo 4 v souvislosti s léčbou (treatment emergent adverse events, TEAE), TEAE vedoucími ke snížení dávky nebo přerušení dávky a TEAE vedoucími k trvalému ukončení léčby. Padesát devět procent (59 %) pacientů byli muži a medián věku byl 65 let (rozmezí 27 až 86 let), 40 % pacientů bylo ve věku 65 až 74 let a 11 % pacientů bylo starších 75 let. Šedesát čtyři procent (64 %) pacientů mělo primární MF, 26 % mělo MF po polycytemii vera a 10 % mělo MF po esenciální trombocytémii. Padesát dva procent (52 %) pacientů mělo střední riziko-2 a 48 % mělo vysoce rizikové onemocnění. Průměrná koncentrace hemoglobinu ve výchozím stavu byla 10,2 g/dl (rozmezí 4,5 až 17,4 g/dl). Medián počtu krevních destiček byl 213,5 x 10
9
/l
(rozmezí 23,0 až 1 155,0 x 10
9
/l); 16,3 % pacientů mělo počet krevních destiček < 100 x 10
9
/l a 83,7 % pacientů mělo počet krevních destiček ≥ 100 x 10
9
/l. Medián hmatné délky sleziny ve
výchozím stavu byl 15 cm (rozmezí 4 až 40 cm) a medián objemu sleziny měřený pomocí magnetické rezonance (MR) nebo počítačové tomografie (CT) činil 2 568,0 ml (rozmezí 316 až 8 244 ml) ve výchozím stavu. (Medián normálního objemu sleziny je přibližně 215 ml).
Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 35% snížení objemu sleziny oproti výchozímu stavu v týdnu 24 (konec cyklu 6) na základě měření pomocí MR nebo potvrzení CT o 4 týdny později.
Klíčový sekundární cílový parametr byl podíl pacientů s ≥ 50% snížením celkového skóre příznaků (TSS) od výchozího stavu do konce cyklu 6, měřeno pomocí modifikovaného deníku hodnocení příznaků myelofibrózy (MFSAF) verze 2.0.
Analýzy zmenšení objemu sleziny jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3: Procento pacientů, kteří dosáhli snížení objemu sleziny od výchozího stavu do konce cyklu 6 ve studii fáze 3, JAKARTA (populace se záměrem léčby
(intent-to-treat, ITT))
Objem sleziny a velikost sleziny na koncicyklu 6
Inrebic 400 mgn = 96 n (%)
Placebo n = 96 n (%)
Objem sleziny
Počet (%) pacientů se zmenšením objemusleziny o 35 % nebo více na konci cyklu 6
45 (46,9)
1 (1,0)
95% interval spolehlivosti
36,9; 56,9
0,0; 3,1
Hodnota p
p < 0,0001
Počet (%) pacientů se snížením objemu sleziny o 35 % nebo více na konci cyklu 6 (s kontrolním skenem za 4 týdny)
35 (36,5)
1 (1,0)
95% interval spolehlivosti
26,8; 46,1
0,0; 3,1
Hodnota p
p < 0,0001
Vyšší podíl pacientů ve skupině s přípravkem Inrebic 400 mg dosáhl ≥ 35% snížení objemu sleziny oproti výchozímu stavu bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost mutace JAK
V617F
.
Na základě Kaplan-Meierových odhadů byl medián trvání odpovědi sleziny 18,2 měsíce ve skupině s přípravkem Inrebic 400 mg.
Modifikovaná MFSAF zahrnovala 6 klíčových příznaků spojených s MF: noční pocení, svědění, nepříjemné pocity v břiše, časná sytost, bolest pod žebry na levé straně a bolest kostí nebo svalů. Příznaky byly měřeny na stupnici od 0 (nepřítomné) do 10 (nejhorší představitelné).
Procento pacientů (95% interval spolehlivosti) s ≥ 50% poklesem TSS na konci cyklu byl 40,4 % (36/89, 95% IS: 30,3 %, 50,6 %) ve skupině s přípravkem Inrebic 400 mg a 8,6 % (7/81, 95% IS: 2,5 %, 14,8 %) ve skupině s placebem.
JAKARTA2: Pacienti s myelofibrózou, kteří byli léčeni ruxolitinibem
JAKARTA2 byla multicentrická, otevřená studie s jedním ramenem u pacientů, kteří byli dříve léčeni ruxolitinibem s diagnózou primární myelofibrózy se středním-1 rizikem s příznaky, se
středním-2 nebo vysokým rizikem, myelofibrózou po polycytémii vera nebo myelofibrózou po esenciální trombocytémii se splenomegalií a počtem krevních destiček ≥ 50 x 10
9
/l. Bylo zařazeno celkem 97 pacientů, kteří byli silně předléčeni (79 % pacientů podstoupilo ≥ 2 předchozí terapie
a 13 % podstoupilo ≥ 4 předchozí terapie) a zahájili léčbu přípravkem Inrebic 400 mg jednou denně s povolenou eskalací dávky až na 600 mg. Padesát pět procent (55 %) pacientů byli muži a medián věku byl 67 let (rozmezí 38 až 83 let) se 46 % pacientů ve věku 65 až 74 let a 17 % pacientů ve věku nejméně nejméně 75 let. Padesát pět procent (55 %) pacientů mělo primární MF, 26 % mělo MF po polycytemii vera a 19 % mělo MF po esenciální trombocytémii. Šestnáct procent (16 %) pacientů mělo střední-1 rizikos příznaky, 49 % mělo střední-2 riziko s příznaky a 35 % mělo vysoce rizikové onemocnění. Medián hodnoty koncentrace hemoglobinu byl 9,8 g/dl (rozmezí 6,8 až 15,3 g/dl) ve výchozím stavu. Medián počtu krevních destiček byl ve výchozím stavu 147,0 x 10
9
/l
(rozmezí 48,0 až 929,0 x 10
9
/l); počet krevních destiček byl < 100 x 10
9
/l u 34,0 % pacientů a
u 66,0 % pacientů byl počet krevních destiček ≥ 100 x 10
9
/l. Ve výchozím stavu měli pacienti medián délky hmatné sleziny 18 cm (rozsah 5 až 36 cm) a medián objemu sleziny měřený pomocí magnetické rezonance (MR) nebo počítačové tomografie (CT) 2 893,5 ml (rozmezí 737 až 7 815 ml).
Medián trvání předchozí expozice ruxolitinibu byl 10,7 měsíce (rozmezí 0,1 až 62,4 měsíce). Sedmdesát jedna procent (71 %) pacientů dostalo dávku buď 30 mg nebo 40 mg ruxolitinibu denně před vstupem do studie.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 35% zmenšení objemu sleziny od výchozího stavu do konce cyklu 6, měřeno pomocí MR nebo CT.
Pro primární cílový parametr bylo procento pacientů (95% interval spolehlivosti), kteří
dosáhli ≥ 35% redukce objemu sleziny podle MR nebo CT při dávce 400 mg na konci cyklu 6, 22,7 %, (22/97, 95% CI: 14,8 %, 32,3 %).
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Inrebic u všech podskupin pediatrické populace s myelofibrózou (MF) (informace o použití u pediatrické populace viz bod
4.2
).
⚠️ Upozornění
Encefalopatie, včetně Wernickeho encefalopatie
U pacientů užívajících Inrebic byly hlášeny případy závažné a fatální encefalopatie, včetně Wernickeho encefalopatie. Wernickeho encefalopatie je neurologický akutní stav způsobený nedostatkem thiaminu (vitamín B1). Známky a příznaky Wernickeho encefalopatie mohou zahrnovat ataxii, změny duševního stavu a oftalmoplegii (např. nystagmus, diplopie). Jakákoli změna duševního stavu, zmatenost nebo porucha paměti má vést k zaměření pozornosti na možnou encefalopatii, včetně Wernickeho, a má vést k úplnému vyšetření včetně neurologického vyšetření, hodnocení hladiny thiaminu a zobrazovacích metod (viz body
4.8
).
Hladina thiaminu a nutriční stav u pacientů mají být vyšetřeny před zahájením léčby přípravkem Inrebic. U pacientů s nedostatkem thiaminu nemá být zahájena léčba přípravkem Inrebic. Před zahájením léčby má být hladina thiaminu doplněna, pokud je nízká. Během léčby mají všichni pacienti preventivně perorálně užívat thiamin a je-li klinicky indikováno, má být vyšetřena hladina thiaminu.
Při podezření na encefalopatii má být léčba přípravkem Inrebic okamžitě přerušena a má být zahájena parenterální léčba thiaminem, přičemž mají být zhodnoceny všechny možné příčiny. Pacienty je třeba sledovat, dokud příznaky nevymizí nebo se nezlepší a hladina thiaminu se nenormalizuje (viz body
4.8
).
Anémie, trombocytopenie a neutropenie
Léčba přípravkem Inrebic může způsobit anemii, trombocytopenii a neutropenii. Kompletní krevní obraz má být zjištěn na počátku léčby, pravidelně během léčby a podle klinické potřeby (viz body
4.8
). Přípravek Inrebic nebyl studován u pacientů s výchozím počtem trombocytů < 50 x 10
9
/l a ANC < 1,0 x 10
9
/l.
Anémie
Anémie se obvykle vyskytuje během prvních 3 měsíců léčby. U pacientů s hladinou hemoglobinu
pod 10,0 g/dl na začátku léčby je vyšší pravděpodobnost vzniku anémie 3. nebo vyššího stupně během léčby a mají být pečlivě sledováni (např. jednou týdně první měsíc, dokud se hladiny hemoglobinu nezlepší). U pacientů, u kterých se rozvinula anémie, může být nutné provést krevní transfuze. Je třeba zvážit snížení dávky u pacientů, u kterých se rozvine anémie, zejména u těch, kteří se stali závislými na transfuzi červených krvinek (viz body
4.8
).
Trombocytopenie
K trombocytopenii obvykle dochází během prvních 3 měsíců léčby. U pacientů s nízkým počtem krevních destiček (< 100 x 10
9
/l) na začátku léčby je pravděpodobnější, že se u nich během léčby rozvine trombocytopenie 3. nebo vyššího stupně, a mají být pečlivě sledováni (např. jednou týdně první měsíc, dokud se hladiny krevních destiček nezlepší) (viz body
4.8
). Trombocytopenie je obecně reverzibilní a je obvykle léčena podpůrnou léčbou, jako jsou přerušení podávání dávek, snížení dávky a/nebo transfuze krevních destiček, pokud je to nutné. Pacienti mají být upozorněni na zvýšené riziko krvácení spojeného s trombocytopenií.
Neutropenie
Neutropenie byla obecně reverzibilní a byla zvládnuta dočasným vysazením přípravku Inrebic (viz
body 4.2 a 4.8). Gastrointestinální příhody
Nauzea, zvracení a průjem patří mezi nejčastější nežádoucí účinky u pacientů léčených přípravkem Inrebic. Většina nežádoucích účinků je 1. nebo 2. stupně a obvykle k nim dochází během prvních
2 týdnů léčby. Je třeba zvážit poskytnutí vhodné profylaktické antiemetické terapie (např. antagonisté receptoru 5-HT3) během léčby přípravkem Inrebic. Při prvním nástupu příznaků je třeba neprodleně léčit průjmy léky proti průjmu. V případech nauzey, zvracení a průjmu 3. nebo vyššího stupně, které nereagují na podpůrná opatření během 48 hodin, má být dávka přípravku Inrebic přerušena až do zlepšení na 1. nebo nižší stupeň / výchozí úroveň. Léčba má být znovu zahájena dávkou o 100 mg denně nižší než byla poslední podaná dávka. Hladina thiaminu má být monitorována a doplněna podle potřeby (viz body
4.8
).
Jaterní toxicita
Při léčbě přípravkem Inrebic bylo hlášeno zvýšení ALT a AST a jeden případ jaterního selhání. U pacientů má být na začátku léčby, alespoň jednou měsíčně během prvních 3 měsíců léčby, pravidelně během léčby a podle klinické potřeby sledována funkce jater. Po pozorované toxicitě mají být pacienti sledováni nejméně každé 2 týdny až do návratu k výchozímu stavu. Zvýšení ALT a AST bylo obecně reverzibilní s úpravami dávky nebo s trvalým přerušením léčby (viz body
4.8
).
Zvýšená amyláza/lipáza
Při léčbě přípravkem Inrebic bylo hlášeno zvýšení amylázy a/nebo lipázy a byl hlášen jeden případ pankreatitidy. U pacientů mají být sledovány hodnoty amylázy a lipázy na počátku léčby, nejméně jednou měsíčně po dobu prvních 3 měsíců, pravidelně během léčby a podle klinické potřeby. Po pozorované toxicitě mají být pacienti sledováni nejméně každé 2 týdny až do návratu k výchozímu stavu. Pro hodnotu amylázy a/nebo lipázy stupně 3 nebo vyššího se doporučuje úprava dávky (viz body
4.8
).
Zvýšený kreatinin
Při léčbě přípravkem Inrebic bylo hlášeno zvýšení hladiny kreatininu (viz bod
4.8
). U pacientů mají být sledovány hladiny kreatininu na počátku léčby, nejméně jednou měsíčně po dobu prvních
3 měsíců, pravidelně během léčby a podle klinické potřeby. Při těžké poruše funkce ledvin (CLcr 15 ml/min až 29 ml/min podle C-G) se doporučuje úprava dávky (viz bod
4.2
).
Uveitida
V poregistračních klinických studiích byla pozorována uveitida (viz bod
4.8
). Uveitida spojená
s fedratinibem je nežádoucí účinek s pozdním nástupem, medián výskytu první epizody je 14 měsíců po zahájení léčby, s rozmezím od 8 do 22 měsíců.
Pacienti mají být před zahájením léčby přípravkem Inrebic poučeni o riziku rozvoje (recidivujících epizod) uveitidy. Mezi časté příznaky uveitidy patří bolest oka, zarudnutí, fotofobie, plovoucí zákalky a zhoršené vidění. V případě výskytu příznaků se doporučuje provést okamžité komplexní oftalmologické vyšetření. Většina případů se projevuje jako přední uveitida. Při uveitidě není třeba upravovat dávku, pokud lze zánět oka úspěšně vyléčit lokálně aplikovanými kortikosteroidy. Pokud uveitida neodpovídá na lokální oční léčbu, může být indikována systémová léčba a podávání přípravku Inrebic se má přerušit až do vymizení zánětu oka.
Interakce
Souběžné podávání přípravku Inrebic se silnými inhibitory CYP3A4 zvyšuje expozici přípravku Inrebic. Zvýšená expozice přípravku Inrebic může zvýšit riziko nežádoucích účinků. Namísto silných inhibitorů CYP3A4 je třeba zvážit alternativní terapie, které silně neinhibují aktivitu CYP3A4. Pokud nelze silné inhibitory CYP3A4 nahradit, má být dávka Inrebic snížena při podávání se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, ritonavir). Pacienti mají být pečlivě sledováni (např. alespoň jednou týdně) z hlediska bezpečnosti. Dlouhodobé souběžné podávání středně silného
inhibitoru CYP3A4 může vyžadovat pečlivé sledování bezpečnosti a v případě potřeby úpravy dávek na základě nežádoucích účinků (viz body
4.5
).
Látky, které současně inhibují CYP3A4 a CYP2C19 (např. flukonazol, fluvoxamin) nebo kombinace inhibitorů CYP3A4 a CYP2C19, mohou zvyšovat expozici přípravku Inrebic. Proto mohou pacienti užívající souběžně duální inhibitory CYP3A4 a CYP2C19 vyžadovat intenzivnější sledování bezpečnosti a v případě potřeby úpravu dávky přípravku Inrebic na základě nežádoucích účinků (viz body
4.5
).
Látky, které silně nebo středně silně indukují CYP3A4 (např. fenytoin, rifampicin, efavirenz) mohou snižovat expozici přípravku Inrebic a je třeba se jim vyhnout u pacientů léčených přípravkem Inrebic (viz bod
4.5
).
Pokud má být přípravek Inrebic podáván spolu se substrátem CYP3A4 (např. midazolam, simvastatin), CYP2C19 (např. omeprazol, S-mefenytoin) nebo CYP2D6 (např. metoprolol, dextromethorfan), je třeba provést úpravy dávkování současně podávaných léků podle potřeby a pečlivě sledovat bezpečnost (viz bod
4.5
).
Pokud má být Inrebic podáván souběžně s látkami, které se vylučují ledvinami cestou přenašeče organických kationtů (OCT)2 a přenašeče pro mnohočetný odtok léků a toxinů (MATE)1/2-K (např. metformin), je nutná opatrnost a dávkování má být upraveno podle potřeby (viz bod
4.5
).
Souběžné užívání hematopoetických růstových faktorů s přípravkem Inrebic nebylo studováno. Bezpečnost a účinnost takového současného podávání nejsou známy (viz body
4.5
).
Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE)
V rozsáhlé randomizované aktivně kontrolované studii s tofacitinibem (jiným inhibitorem JAK) u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším
kardiovaskulárním rizikovým faktorem byla u tofacitinibu ve srovnání s inhibitory TNF pozorována vyšší míra výskytu závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE), definovaných jako úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu (MI) a nefatální cévní mozková příhoda.
U pacientů užívajících Inrebic byly hlášeny MACE. Před zahájením léčby přípravkem Inrebic nebo před jejím pokračováním je třeba zvážit přínosy a rizika pro konkrétního pacienta, zejména u pacientů ve věku 65 let a starších, u pacientů, kteří jsou nebo byli dlouhodobými kuřáky, a u pacientů s anamnézou aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění nebo jiných kardiovaskulárních rizikových faktorů.
Tromboembolismus
V rozsáhlé randomizované aktivně kontrolované studii s tofacitinibem (jiným inhibitorem JAK) u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším
kardiovaskulárním rizikovým faktorem byla u tofacitinibu ve srovnání s inhibitory TNF pozorována vyšší míra výskytu žilních tromboembolických příhod (VTE) včetně hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE), a to v závislosti na dávce.
U pacientů užívajících Inrebic byly hlášeny hluboká žilní trombóza (DVT) a plicní embolie (PE). Před zahájením léčby přípravkem Inrebic nebo před jejím pokračováním je třeba zvážit přínosy a rizika pro konkrétního pacienta, zejména u pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory (viz také bod
4.4
„Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE)“).
U pacientů se známými rizikovými faktory VTE jinými než kardiovaskulární rizikové faktory nebo rizikové faktory související s malignitou je třeba přípravek Inrebic používat s opatrností. Mezi rizikové faktory VTE jiné než kardiovaskulární nebo související s malignitou patří předchozí VTE, podstoupení velkého chirurgického zákroku, imobilizace, užívání kombinované hormonální antikoncepce nebo hormonální substituční terapie a vrozené poruchy koagulace.
Během léčby přípravkem Inrebic mají být pacienti pravidelně vyšetřováni, aby bylo možné přehodnocovat změny rizika VTE.
Pacienty se známkami a příznaky VTE neprodleně vyšetřete a u pacientů s podezřením na VTE podávání přípravku Inrebic bez ohledu na dávku přerušte.
Sekundární malignity
V rozsáhlé randomizované aktivně kontrolované studii s tofacitinibem (jiným inhibitorem JAK) u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším
kardiovaskulárním rizikovým faktorem byla u tofacitinibu ve srovnání s inhibitory TNF pozorována vyšší míra výskytu malignit, především karcinomu plic, lymfomu a nemelanomových nádorových onemocnění kůže (NMSC).
U pacientů užívajících inhibitory JAK včetně přípravku Inrebic byly hlášeny lymfomy a jiné malignity. Před zahájením léčby přípravkem Inrebic nebo před jejím pokračováním je třeba zvážit přínosy a rizika pro konkrétního pacienta, zejména u pacientů ve věku 65 let a starších a u pacientů, kteří jsou nebo byli dlouhodobými kuřáky.
Zvláštní populace
Starší osoby
Zkušenosti ve věkové skupině 75 let a starší jsou omezené. V klinických studiích bylo u 13,8 % (28/203) pacientů léčených přípravkem Inrebic 75 let a u starších pacientů se vyskytly závažné nežádoucí účinky a nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby častěji.
Pomocné látky
Tobolky přípravku Inrebic obsahují méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že
jsou v podstatě „bez sodíku“.
