Inrebic 100 mg tvrdé kapsuly

Encefalopatia vrátane Wernického encefalopatie U pacientov užívajúcich Inrebic boli hlásené prípady závažnej a smrteľnej encefalopatie vrátane Wernického encefalopatie.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Wernického encefalopatia je neurologický akútny stav vyvolaný nedostatkom tiamínu (vitamínu B1). K prejavom a symptómom Wernického encefalopatie môže patriť ataxia, zmeny v duševnom stave a oftalmoplégia (napr. nystagmus, diplopia). Akákoľvek zmena v duševnom stave, zmätenosť alebo porucha pamäti majú vyvolať obavy z možného výskytu encefalopatie vrátane Wernického encefalopatie a podnietiť úplné posúdenie stavu vrátane neurologického vyšetrenia, hodnotenia hladín tiamínu a zobrazovania (pozri časti 4.2 a 4.8 ). Hladiny tiamínu a nutričný stav u pacientov sa majú vyhodnocovať pred začatím liečby Inrebicom. Liečba Inrebicom sa nemá začať u pacientov s deficienciou tiamínu. Pred začatím liečby sa majú doplniť hladiny tiamínu, ak sú nízke. Počas liečby sa má všetkým pacientom preventívne perorálne podávať tiamín a podľa klinickej indikácie sa majú hladiny tiamínu kontrolovať. Ak je podozrenie na encefalopatiu, ihneď sa má prerušiť liečba Inrebicom, má sa začať liečba parenterálnym tiamínom a zároveň vyšetriť všetky možné príčiny. Pacient má byť monitorovaný, až kým symptómy neustúpia alebo sa nezmiernia a hladiny tiamínu sa neznormalizujú (pozri časti 4.2 a 4.8 ). Anémia, trombocytopénia a neutropénia Liečba Inrebicom môže spôsobiť anémiu, trombocytopéniu a neutropéniu. Pred začatím liečby, pravidelne počas liečby a podľa klinickej indikácie sa má kontrolovať celkový krvný obraz (pozri časti 4.2 a 4.8 ). Inrebic sa neskúmal u pacientov s východiskovým počtom krvných doštičiek < 50 x 10 9 /l a ANC < 1,0 x 10 9 /l. Anémia Anémia sa vo všeobecnosti vyskytuje počas prvých 3 mesiacov liečby. U pacientov s hladinou hemoglobínu nižšou ako 10,0 g/dl na začiatku liečby je vyššia pravdepodobnosť výskytu anémie 3. alebo vyššieho stupňa počas liečby a je potrebné ich dôkladne monitorovať (napr. raz za týždeň počas prvého mesiaca až do zlepšenia sa hladín hemoglobínu). U pacientov s anémiou sa môžu vyžadovať transfúzie krvi. Zvážte zníženie dávky u pacientov s anémiou, najmä u tých, ktorí sú závislí od transfúzie červených krviniek (pozri časti 4.2 a 4.8 ). Trombocytopénia Trombocytopénia sa vo všeobecnosti vyskytuje počas prvých 3 mesiacov liečby. U pacientov s nízkym počtom krvných doštičiek (< 100 x 10 9 /l) na začiatku liečby je vyššia pravdepodobnosť výskytu trombocytopénie 3. alebo vyššieho stupňa počas liečby a je potrebné ich dôkladne monitorovať (napr. raz za týždeň počas prvého mesiaca až do zlepšenia sa počtu krvných doštičiek) (pozri časti 4.2 a 4.8 ). Trombocytopénia je vo všeobecnosti reverzibilná a zvyčajne sa lieči podpornou liečbou, ako sú prerušenia podávania dávok, zníženie dávky a/alebo transfúzie krvných doštičiek, ak je to potrebné. Pacienti majú byť upozornení na zvýšené riziko výskytu krvácania súvisiaceho s trombocytopéniou. Neutropénia Neutropénia bola vo všeobecnosti reverzibilná a bola liečená dočasným pozastavením podávania Inrebicu (pozri časti 4.2 a 4.8 ). Gastrointestinálne udalosti Nevoľnosť, vracanie a hnačka patria k najčastejším nežiaducim reakciám u pacientov liečených Inrebicom. Väčšina nežiaducich reakcií je 1. alebo 2. stupňa a zvyčajne sa vyskytujú v priebehu prvých 2 týždňov liečby. Zvážte podávanie vhodnej profylaktickej liečby antiemetikom (napr. antagonistami receptora 5-HT3) počas liečby Inrebicom. Hnačku už pri prvom nástupe symptómov liečte liekmi proti hnačke. V prípadoch nevoľnosti, vracania a hnačky 3. alebo vyššieho stupňa, ktoré nereagujú na podporné opatrenia do 48 hodín, sa má podávanie dávky Inrebicu prerušiť až do zmiernenia najmenej na 1. stupeň alebo na východiskový stav. Znova sa má začať podávať dávka o 100 mg denne nižšia než naposledy podaná dávka. Hladiny tiamínu sa majú monitorovať a podľa potreby dopĺňať (pozri časti 4.2 a 4.8 ). Hepatotoxicita Pri liečbe Inrebicom boli hlásené zvýšené hladiny ALT a AST a bol hlásený jeden prípad zlyhania pečene. U pacientov sa má monitorovať funkcia pečene pred začatím liečby, najmenej raz za mesiac počas prvých 3 mesiacov, pravidelne počas liečby a podľa klinických prejavov. Po spozorovaní toxicity pacienti majú byť monitorovaní najmenej každé 2 týždne až do jej vymiznutia. Zvýšené hladiny ALT a AST boli vo všeobecnosti reverzibilné pri úpravách dávok alebo trvalom vysadení liečby (pozri časti 4.2 a 4.8 ). Zvýšená amyláza/lipáza Pri liečbe Inrebicom bola hlásená zvýšená amyláza a/alebo lipáza a bol hlásený jeden prípad pankreatitídy. U pacientov sa má monitorovať stav amylázy a lipázy pred začatím liečby, najmenej raz za mesiac počas prvých 3 mesiacov, pravidelne počas liečby a podľa klinických prejavov. Po spozorovaní toxicity pacienti majú byť monitorovaní najmenej každé 2 týždne až do jej vymiznutia. Pri amyláze a/alebo lipáze najmenej 3. stupňa sa odporúčajú úpravy dávok (pozri časti 4.2 a 4.8 ). Zvýšená hladina kreatinínu Pri liečbe Inrebicom boli hlásené zvýšené hladiny kreatinínu (pozri časť 4.8 ). U pacientov sa majú monitorovať hladiny kreatinínu pred začatím liečby, najmenej raz za mesiac počas prvých 3 mesiacov, pravidelne počas liečby a podľa klinických prejavov. Pri závažnej poruche funkcie obličiek (CLcr 15 ml/min až 29 ml/min podľa C-G) sa odporúčajú úpravy dávok (pozri časť 4.2 ). Uveitída V klinických štúdiách po schválení lieku sa pozorovala uveitída (pozri časť 4.8 ). Uveitída súvisiaca s fedratinibom je nežiaduca udalosť s neskorým nástupom, pričom prvá epizóda sa vyskytuje s mediánom 14 mesiacov po začatí liečby, v rozsahu 8 až 22 mesiacov. Pacienti majú byť pred začatím liečby liekom Inrebic poučení o rizikách vzniku (opakujúcich sa epizód) uveitídy. Medzi časté symptómy uveitídy patrí bolesť oka, sčervenenie, svetloplachosť, zákaly sklovca a zhoršené videnie. V prípade symptómov sa odporúča okamžité komplexné oftalmologické vyšetrenie. Väčšina prípadov sa prejavuje ako predná uveitída. Pri uveitíde nie je potrebná žiadna úprava dávky, ak účinná lokálna liečba kortikosteroidmi dokáže regulovať očný zápal. Ak uveitída nereaguje na lokálnu očnú liečbu, môže sa indikovať systémová liečba a podávanie lieku Inrebic sa má pozastaviť až do ustúpenia očného zápalu. Interakcie Súbežné podávanie Inrebicu so silnými inhibítormi CYP3A4 zvyšuje expozíciu Inrebicu. Zvýšená expozícia Inrebicu môže zvýšiť riziko výskytu nežiaducich reakcií. Namiesto silných inhibítorov CYP3A4 zvážte alternatívne liečby, ktoré výrazne neinhibujú aktivitu CYP3A4. Ak sa silné inhibítory CYP3A4 nedajú nahradiť, dávka Inrebicu sa má znížiť pri podávaní so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazol, ritonavir). U pacientov sa musí dôkladne monitorovať bezpečnosť (napr. najmenej raz za týždeň). Pri dlhodobom súbežnom podávaní stredne silného inhibítora CYP3A4 sa môže vyžadovať dôkladné monitorovanie bezpečnosti a v prípade potreby úpravy dávok na základe nežiaducich reakcií (pozri časti 4.2 a 4.5 ). Látky, ktoré súčasne inhibujú CYP3A4 a CYP2C19 (napr. flukonazol, fluvoxamín), alebo kombinácia inhibítorov CYP3A4 a CYP2C19, môžu zvýšiť expozíciu Inrebicu. Preto sa u pacientov užívajúcich súbežne duálne inhibítory CYP3A4 a CYP2C19 môže vyžadovať intenzívnejšie sledovanie z hľadiska bezpečnosti a v prípade potreby úpravy dávky Inrebicu na základe nežiaducich reakcií (pozri časti 4.2 a 4.5 ). Látky, ktoré silno alebo stredne silno indukujú CYP3A4 (napr. fenytoín, rifampicín, efavirenz), môžu znížiť expozíciu Inrebicu a nemajú sa podávať pacientom užívajúcim Inrebic (pozri časť 4.5 ). Ak sa má Inrebic podávať súbežne so substrátom CYP3A4 (napr. midazolam, simvastatín), CYP2C19 (napr. omeprazol, S-mefenytoín) alebo CYP2D6 (napr. metoprolol, dextrometorfán), majú sa podľa potreby upraviť dávky súbežne podávaných liekov a má sa dôkladne monitorovať bezpečnosť a účinnosť (pozri časť 4.5 ). Ak sa má Inrebic podávať súbežne s látkami, ktoré sa vylučujú obličkami prostredníctvom transportéra organických katiónov 2 (organic cation transporter 2, OCT2) a extrúziou viacerých liekov a toxínov (multidrug and toxin extrusion, MATE)1/2-K (napr. metformín), je nutná opatrnosť a majú sa podľa potreby upraviť dávky (pozri časť 4.5 ). Súbežné užívanie hematopoetických rastových faktorov spolu s Inrebicom sa neskúmalo. Bezpečnosť a účinnosť týchto súbežných podávaní nie sú známe (pozri časti 4.2 a 4.5 ). Závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (major adverse cardiac events, MACE) V rozsiahlej randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s tofacitinibom (iný inhibítor JAK) s pacientmi s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov a starších, s minimálne jedným dodatočným kardiovaskulárnym rizikovým faktorom, sa pri tofacitinibe v porovnaní s inhibítormi TNF pozorovala vyššia miera závažných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (MACE), definovaných ako úmrtie z kardiovaskulárnych príčin, nefatálny infarkt myokardu (myocardial infarction, MI) a nefatálna mozgová príhoda. U pacientov užívajúcich Inrebic sa hlásili prípady MACE. Pred začatím liečby Inrebicom alebo pred jej pokračovaním sa majú zohľadniť prínosy a riziká u jednotlivého pacienta, najmä u pacientov vo veku 65 rokov a starších, u pacientov, ktorí sú alebo v minulosti boli dlhodobými fajčiarmi, a u pacientov s anamnézou aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia alebo iných kardiovaskulárnych rizikových faktorov. Trombóza V rozsiahlej randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s tofacitinibom (iný inhibítor JAK) s pacientmi s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov a starších s minimálne jedným dodatočným kardiovaskulárnym rizikovým faktorom, sa pri tofacitinibe v porovnaní s inhibítormi TNF pozorovala vyššia, od dávky závislá, miera žilových tromboembolických udalostí (venous thromboembolic events, VTE) vrátane hlbokej žilovej trombózy (deep venous thrombosis, DVT) a pľúcnej embólie (pulmonary embolism, PE). U pacientov užívajúcich Inrebic sa hlásili prípady hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE). Pred začatím liečby Inrebicom alebo pred jej pokračovaním sa majú zohľadniť prínosy a riziká u jednotlivého pacienta, najmä u pacientov s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi (pozri tiež časť 4.4 „Závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (MACE)“). U pacientov so známymi rizikovými faktormi VTE inými ako kardiovaskulárne alebo malígne rizikové faktory sa má Inrebic používať s opatrnosťou. Rizikové faktory VTE iné ako kardiovaskulárne alebo malígne zahŕňajú VTE prekonané v minulosti, podstúpenie veľkého chirurgického výkonu u pacienta, imobilizáciu, používanie kombinovanej hormonálnej antikoncepcie alebo substitučnej hormonálnej liečby a dedičné poruchy zrážanlivosti. Počas liečby Inrebicom sa majú pacienti pravidelne vyšetrovať, aby sa prehodnotili zmeny rizika VTE. Pacientov s prejavmi a symtómami VTE urýchlene vyšetrite a u pacientov s podozrením na VTE liečbu Inrebicom bez ohľadu na výšku dávky ukončite. Sekundárne malignity V rozsiahlej randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s tofacitinibom (iný inhibítor JAK) s pacientmi s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov a starších, s minimálne jedným dodatočným kardiovaskulárnym rizikovým faktorom sa pri tofacitinibe v porovnaní s inhibítormi TNF pozorovala vyššia miera malignít, predovšetkým nádorov pľúc, lymfómov a nemelanómových kožných nádorov (non-melanoma skin cancer, NMSC). U pacientov užívajúcich JAK inhibítory, vrátane Inrebicu, sa hlásil lymfóm a iné malignity. Pred začatím liečby Inrebicom alebo pred jej pokračovaním sa majú zohľadniť prínosy a riziká u jednotlivého pacienta, najmä u pacientov vo veku 65 rokov a starších a u pacientov, ktorí sú alebo boli v minulosti dlhodobými fajčiarmi. Špeciálne populácie Starší pacienti Skúsenosti vo vekovej skupine 75 rokov a starší sú obmedzené. V klinických štúdiách bolo 13,8 % (28/203) pacientov liečených Inrebicom vo veku 75 rokov a starších a závažné nežiaduce reakcie a nežiaduce reakcie vedúce k prerušeniu liečby sa vyskytovali častejšie. Pomocné látky Kapsuly Inrebicu obsahujú menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.