Инребик

—

—

—

Хранить в недоступном для детей месте.Срок годности3 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.Источники информацииrxlist.com, 2025.Фармакологическая группаПротивоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназХарактеристикаФедратиниб — ингибитор киназы.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Имеет молекулярную массу 615,62 Да. Растворимость федратиниба в воде зависит от pH; он свободно растворяется в кислой среде (>100 мг/мл при pH 1) и практически нерастворим в нейтральной среде (4 мкг/мл при pH 7,4).ФармакологияМеханизм действияФедратиниб — пероральный ингибитор киназы с активностью против дикого типа и мутационно активированнойJanus Associated Kinase 2(JAK2) иFMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3). Федратиниб — селективный ингибиторJAK2с более высокой ингибирующей активностью дляJAK2по сравнению с членами семействаJAK1,JAK3иTYK2.Аномальная активацияJAK2связана с миелопролиферативными новообразованиями (МПН), включая миелофиброз и истинную полицитемию. В клеточных моделях, экспрессирующих мутационно активныеJAK2V617FилиFLT3ITD, федратиниб снижал фосфорилирование белков сигнального трансдуктора и активатора транскрипции (STAT3/5), ингибировал пролиферацию клеток и индуцировал апоптотическую гибель клеток. В мышиных моделях миелопролиферативного заболевания, вызванногоJAK2V617F, федратиниб блокировал фосфорилированиеSTAT3/5и улучшал выживаемость, количество лейкоцитов, гематокрит, корректировал спленомегалию и фиброз.ФармакодинамикаФедратиниб ингибировал цитокининдуцированное фосфорилированиеSTAT3в цельной крови пациентов с миелофиброзом. Ингибирование фосфорилированияSTAT3было максимальным примерно через 2 ч после первой дозы, и значения возвращались к исходному уровню через 24 ч. После ежедневного приема федратиниба уровни ингибирования при фармакокинетике в равновесном состоянии были аналогичны максимальному ингибированию, достигнутому после первой дозы 300 (в 0,75 раза больше рекомендуемой дозы), 400 или 500 мг (в 1,25 раза больше рекомендуемой дозы) федратиниба.Электрофизиология сердцаПотенциал удлиненияQTcпри приеме федратиниба оценивался у 31 пациента с сóлидными опухолями. Не было обнаружено значительного среднего увеличения интервалаQTc(>20 мс) при ежедневном приеме федратиниба в дозе 500 мг (в 1,25 раза больше рекомендуемой дозы) в течение 14 дней.ФармакокинетикаФедратиниб в дозе от 300 до 500 мг 1 раз/сут (в 0,75–1,25 раза больше рекомендуемой дозы) приводит к пропорциональному дозе увеличению геометрических среднихCmaxфедратиниба иAUCв течение интервала дозирования (AUCtau). Средние уровни равновесного состояния достигаются в течение 15 дней ежедневного приема. Средний коэффициент накопления варьировался от 3 до 4.При дозе 400 мг 1 раз/сут среднее геометрическое значение (коэффициент вариации, %CV)Cmaxфедратиниба составляет 1804 нг/мл (49%), а AUCtau— 26870 нг·ч/мл (43%) у пациентов с миелофиброзом.ВсасываниеПосле приема 400 мг 1 раз/сут медиана времени достиженияCmaxфедратиниба (Tmax) в равновесном состоянии составляет 3 ч (диапазон: от 2 до 4 ч).Влияние приемов пищи.Нежирная, низкокалорийная (всего 162 ккал: 6% жиров, 78% углеводов и 16% белков) или жирная, высококалорийная (всего 815 ккал: 52% жиров, 33% углеводов и 15% белков) пища увеличивалаAUCдо бесконечности (AUCinf) до 24% иCmaxдо 14% при однократной дозе 500 мг (в 1,25 раза больше рекомендуемой дозы) федратиниба.РаспределениеКажущийсяVssфедратиниба составляет 1770 л у пациентов с миелофиброзом при дозе 400 мг 1 раз/сут. Федратиниб на ≥92% связывается с белками плазмы человека.ВыведениеФармакокинетика федратиниба характеризуется двухфазным распределением с эффективнымT1/2— 41 ч, конечнымT1/2приблизительно 114 ч и кажущимся клиренсом (CL/F) (%CV) 13 л/ч (51%) у пациентов с миелофиброзом.Метаболизм.Федратиниб метаболизируетсяCYP3A4,CYP2C19и флавинсодержащей монооксигеназой 3 (FMO3). Федратиниб составляет приблизительно 80% от общего количества циркулирующего препарата в плазме после перорального приема.Выведение.После однократного приема внутрь радиоактивно меченного федратиниба, 77% (23% в неизмененном виде) введенной дозы выводилось черезЖКТ, а 5% (3% в неизмененном виде) выводилось почками.Особые группы пациентовВозраст (от 20 до 95 лет), раса (европеоидная, монголоидная), пол, масса тела (от 40 до 135 кг), легкая (общий билирубин ≤ВГНи уровеньАСТ>ВГНили общий билирубин в 1–1,5 раза вышеВГНи любой уровень АСТ) или умеренная (общий билирубин 1,5 до 3 раз превышаетВГНи любой уровень АСТ) печеночная недостаточность и легкая (Cl креатинина 60–89 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) почечная недостаточность не оказали клинически значимого влияния на фармакокинетику федратиниба.Влияние тяжелой печеночной недостаточности (общий билирубин более чем в 3 раза вышеВГНи любой уровень АСТ) на фармакокинетику федратиниба неизвестно.Пациенты с почечной недостаточностьюПосле однократного приема дозы 300 мг (0,75 рекомендуемой дозы) показатель AUCinfфедратиниба увеличился в 1,5 раза у пациентов с умеренной (Cl креатинина от 30 до 59 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) почечной недостаточностью и в 1,9 раза у пациентов с тяжелой (Cl креатинина от 15 до 29 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта).Исследования взаимодействия ДВКлинические исследования и подходы на основе моделиВлияние сильных и умеренных ингибиторовCYP3A4.Совместное применение кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4: 200 мг 2 раза/сут) с федратинибом в виде однократной дозы (300 мг; 0,75 рекомендуемой дозы) увеличило AUCinfфедратиниба в 3 раза.Совместное применение кетоконазола (400 мг 1 раз/сут) с федратинибом в дозе 400 мг 1 раз/сут, как ожидается, увеличитAUCфедратиниба в равновесном состоянии в 2 раза.Совместное применение умеренных ингибиторов CYP3A4 эритромицина (500 мг 3 раза/сут) или дилтиазема (120 мг 2 раза/сут), с федратинибом в дозе 400 мг 1 раз/сут, как ожидается, увеличитAUCфедратиниба в равновесном состоянии в 1,2 и 1,1 раза соответственно.Эффект двойного ингибитора CYP3A4 и CYP2C19.Совместное применение флуконазола (двойного ингибитора CYP3A4 и CYP2C19; 200 мг 1 раз/сут) с однократной дозой федратиниба (100 мг; 0,25 рекомендуемой дозы) увеличил AUCinfв 1,7 раза.Совместное применение флуконазола (200 мг 1 раз/сут) с федратинибом в дозе 400 мг 1 раз/сут, как ожидается, увеличитAUCфедратиниба в равновесном состоянии примерно в 1,5 раза.Эффект сильных и умеренных индукторов CYP3A4.Совместное применение рифампина (сильный индуктор CYP3A4: 600 мг 1 раз/сут) или эфавиренза (умеренный индуктор CYP3A4: 600 мг 1 раз/сут) с однократной дозой федратиниба (500 мг; в 1,25 раза больше рекомендуемой дозы) снизило AUCinfфедратиниба примерно на 81% или 47% соответственно.Эффект ДВ, снижающих кислотность желудка.Совместное применение пантопразола (ингибитора протонной помпы: 40 мг 1 раз/сут) с однократной дозой федратиниба (500 мг; в 1,25 раза больше рекомендуемой дозы) увеличил AUCinfфедратиниба в 1,2 раза.Влияние федратиниба на ДВ, являющиеся субстратами CYP3A, CYP2C19 или CYP2D6.Совместное применение мидазолама в виде однократной дозы (субстрат CYP3A: 2 мг), омепразола (субстрат CYP2C19: 20 мг) и метопролола (субстрат CYP2D6: 100 мг) с федратинибом увеличил AUCinfмидазолама, омепразола или метопролола в 4, 3 и 2 раза соответственно.Клинические и in vitro исследования транспортеровФедратиниб как субстрат для транспортеров.Федратиниб является субстратомP-gp, но неBCRP, экспортирующей помпы желчных кислот, белка множественной лекарственной устойчивости и полипептида, транспортирующего органические анионы(OATP)1B1иOATP1B3in vitro.Влияние федратиниба на субстраты транспортеров.Федратиниб ингибируетP-gp,BCRP,OATP1B1,OATP1B3,OCT1,OCT2,MATE1иMATE2-K, но не ингибирует экспортирующую помпу желчных кислот (bile salt export pump, BSEP), белок множественной лекарственной устойчивости к полипептиду (Multidrug resistance-associated protein 2, MRP2) и транспортеры органических анионов (OAT)1 и OAT3in vitro.Совместное применение федратиниба в виде однократной дозы (600 мг; в 1,5 раза больше рекомендуемой дозы) с однократной дозой дигоксина (субстрат P-gp: 0,25 мг), розувастатина (субстратOATP1B1/1B3иBCRP: 10 мг) и метформина (субстратOCT2иMATE1/2-K: 1000 мг) не оказало клинически значимого эффекта на AUCinfдигоксина, розувастатина и метформина. Почечный клиренс метформина снизился на 36% в комбинации с федратинибом. В отличие от неизмененной фармакокинетики, фармакодинамический эффект метформина по снижению уровня глюкозы в присутствии федратиниба, по-видимому, снижен, при этом исходно скорректированнаяAUCглюкозы была примерно на 50% выше в ответ на пероральную нагрузку глюкозой.Токсикология и фармакология у животныхПутьJAK/STATучаствует в формировании костей и метаболизме, и его ингибирование может вызывать аномалии костей, в т.ч. при их развитии. В настоящее время нет никаких выявленых аномалий костей у пациентов, получавших федратиниб.Клинические исследованияJAKARTAJAKARTA(NCT01437787) — двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование у пациентов с миелофиброзом промежуточного-2 или высокого риска, миелофиброзом после истинной полицитемии или миелофиброзом после эссенциальной тромбоцитемии со спленомегалией. Всего 289 пациентов были рандомизированы на получение либо федратиниба в дозе 500 мг (N=97) или 400 мг (n=96), либо плацебо (n=96) 1 раз/сут в течение как минимум 6 циклов. Медианный возраст составил 65 лет (диапазон от 27 до 86 лет), 47% пациентов были старше 65 лет и 59% были мужчинами. У 64% пациентов был первичный, у 26% — постполицитемический, а у 10% — постэссенциальный тромбоцитемический миелофиброз. У 52% пациентов был промежуточный-2, а у 48% — высокий риск заболевания. Средний базовый уровеньHbсоставил 10,2 г/дл. Средний базовый уровень тромбоцитов составил 214×109/л; у 16% пациентов количество тромбоцитов составило <100×109/л, а у 84% пациентов количество тромбоцитов составило ≥100×109/л. Базовая медиана пальпируемой длины селезенки у пациентов составила 15 см. Исходный медианный объем селезенки у пациентов, измеренный с помощьюМРТилиКТсоставил 2568 мл (диапазон от 316 до 8244 мл) (ВГН составляет приблизительно 300 мл) Пациенты прошли оценку объема селезенки с помощьюМРТилиКТ(после 3-го и 6-го цикла) с последующим сканированием через 4 нед после 6-го цикла.Эффективность федратиниба при лечении пациентов с первичным или вторичным миелофиброзом была установлена на основании данных пациентов, у которых к концу 6-го цикла объем селезенки уменьшился более чем на 35% от исходного уровня по результатамМРТилиКТс последующим сканированием через 4 нед.Анализ эффективности представлен в таблице 1.Таблица 1Процент пациентов, достигших ≥35% снижения объема селезенки от исходного уровня в конце 6-го цикла в 3-й фазе исследованияJAKARTA(ITT-популяция)Реакция селезенки по данным МРТ/КТ в конце 6-го цикла с последующим сканированием через 4 недФедратиниб 400 мг N=96, n (%)Плацебо N=96, n (%)Количество пациентов с уменьшением объема селезенки на ≥35% (%)35 (37)1 (1)p-значениеp <0,0001По оценке Каплана-Мейера, медианная продолжительность реакции селезенки составила 18,2 мес для группы федратиниба в дозе 400 мг.Дополнительные результаты включали долю пациентов со снижением общего числа симптомов на ≥50% от исходного уровня к концу 6-го цикла, измеренного с помощью модифицированной шкалыMFSAFv2.0.Модифицированная шкалаMFSAFv2.0представляет собой форму оценки 6 основных симптомов миелофиброза: ночная потливость, зуд, дискомфорт в животе, раннее насыщение, боль под ребрами с левой стороны и боль в костях или мышцах. ФормаMFSAFзаполнялся ежедневно в течение недели, предшествующей 1-му дню каждого цикла лечения, и в конце 6-го цикла. Баллы симптомов варьировали от 0 («отсутствует») до 10 («худший из возможных»). Эти баллы были добавлены для создания общего счета симптомов, где 60 — максимальный балл. На исходном уровне средний общий счет симптомов составлял 17,95 в группе федратиниба в дозе 400 мг и 15,45 в группе плацебо.Доля пациентов со снижением общего числа симптомов на ≥50% составила 40% в группе федратиниба в дозе 400 мг и 9% в группе плацебо (таблица 2). Результаты исключены для 22 пациентов: 6 пациентов с исходным общим числом симптомов, равным 0 (2 в группе федратиниба в дозе 400 мг и 4 в группе плацебо) и 16 пациентов с отсутствующим исходным счетом (5 в группе федратиниба в дозе 400 мг и 11 в группе плацебо).Таблица 2Улучшение общего числа симптомов у пациентов с миелофиброзом в 3-й фазе исследованияJAKARTAПараметрФедратиниб 400 мг (N=89), n (%)Плацебо (N=81), n (%)Количество пациентов с 50% или бóльшим снижением общего числа симптомов в конце 6-го цикла (%)36 (40)7 (9)p-значениеp <0,0001Показания к применениюФедратиниб показан для лечения взрослых пациентов с первичным или вторичным миелофиброзом среднего или высокого риска, развившегося вследствие истинной полицитемии или эссенциальной тромбоцитемии.Нозологическая классификация (МКБ-10)Список кодов МКБ-10C94.5 Острый миелофиброзD45 Полицитемия истиннаяD69.3 Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпураПротивопоказанияНет.Применение при беременности и кормлении грудьюБеременностьКраткое описание рисковНет данных о применении федратиниба у беременных женщин для оценки связанного с ДВ риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода. В исследованиях репродукции животных пероральное введение федратиниба беременным крысам во время органогенеза в дозах, значительно ниже рекомендуемой суточной дозы для человека 400 мг/сут, приводило к неблагоприятным исходам развития (см.Данные, полученные на животных). Следует рассмотреть пользу и риски федратиниба для матери и возможные риски для плода при назначении беременной женщине.Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша неизвестен. Неблагоприятные исходы беременности происходят независимо от здоровья матери или использования ЛС.Данные, полученные на животныхВ исследовании эмбрионально-фетального развития у беременных крыс введение федратиниба в дозе 30 мг/кг/сут во время органогенеза (с 6-го по 17-й день беременности) было связано с неблагоприятными исходами развития, включая изменения скелета (такие как дополнительный центр окостенения нейрональных дуг). Эти эффекты наблюдались у крыс при клиническом воздействии, составляющем приблизительно 0,1 от такового на основеAUCпри рекомендуемой суточной дозе. При более низких дозах 10 мг/кг/сут (0,01 от клинического воздействия при рекомендуемой суточной дозе) введение федратиниба беременным крысам приводило к токсичности у матери в виде снижения гестационного набора веса.В исследовании эмбрионально-фетального развития у беременных кроликов введение федратиниба во время органогенеза (с 6-го по 18-й день беременности) не вызывало токсичности для развития плода или материнского организма при дозах вплоть до 30 мг/кг/сут (примерно 0,08 от клинического воздействия при рекомендуемой суточной дозе). В отдельном исследовании введение 80 мг/кг/сут федратиниба кроликам привело к материнской смертности.В пре- и постнатальном исследовании на крысах федратиниб вводился беременным самкам крыс в дозах 3, 10 или 30 мг/кг/сут с 6-го дня беременности по 20-й день лактации с отлучением на 21-й день. Небольшое снижение набора веса матери во время беременности наблюдалось при дозе 30 мг/кг/сут. У потомства самок, получавших высокую дозу (30 мг/кг) наблюдалось снижение веса тела до отлучения от груди у потомства обоих полов и после отлучения в течение фазы созревания у самцов. Эти эффекты наблюдались при воздействиях, составляющих примерно 0,1 от клинического воздействия при рекомендуемой суточной дозе.Кормление грудьюКраткое описание рисковНет данных о наличии федратиниба или его метаболитов в грудном молоке, воздействии на ребенка или выработку молока. Из-за возможности серьезных побочных реакций у ребенка, не рекомендуется кормить грудью во время лечения федратинибом и в течение как минимум 1 мес после последней дозы.Способ применения и дозыРекламаВнимание!Информация исключительно для работников здравоохранения.Являетесь ли Вы специалистом здравоохранения?ДаНетПерорально.Рекомендуемая дозировкаРекомендуемая дозировка федратиниба составляет 400 мг перорально 1 раз/сут для пациентов с исходным количеством тромбоцитов ≥50×109/л.Федратиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи. Прием с жирной пищей может снизить частоту возникновения тошноты и рвоты.Рекомендуется корректировка дозы у пациентов, одновременно получающих сильные ингибиторы CYP3A4, и у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 15–29 мл/мин).Если пропущен прием дозы федратиниба, следующую запланированную дозу следует принять на следующий день.Побочные действияСледующие клинически значимые побочные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности»:- энцефалопатия, включая энцефалопатию Вернике;- анемия и тромбоцитопения;- желудочно-кишечная токсичность;- гепатотоксичность;- повышение уровня амилазы и липазы;- серьезные неблагоприятные сердечные реакции;- тромбоз;- вторичные злокачественные новообразования.Опыт клинических исследованийПоскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях одного препарата, не может напрямую сравниваться с частотой в клинических испытаниях другого препарата и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.Данные в разделе «Меры предосторожности» по энцефалопатии, включая энцефалопатию Вернике, отражают воздействие федратиниба в качестве единственного ДВ у 608 пациентов, которые получили более одной дозы (от 30 до 800 мг) в исследованияхJAKARTA,ARD11936,JAKARTA2,ARD12042,ARD12888,TED12037/TED12015,INT12497иTES13519, из которых 459 были пациентами с миелофиброзом, включая 97 пациентов, ранее получавших лечение руксолитинибом. Среди 608 пациентов, получавших федратиниб, медианное воздействие препарата составило 37 нед, а медианное количество начатых циклов составило 9 циклов. Из 608 пациентов 59% подвергались воздействию в течение 6 мес или дольше, а 39% — в течение 12 мес или дольше.Наиболее распространенными побочными реакциями у >20% пациентов (N=608) были диарея, тошнота, анемия, рвота, упадок сил, тромбоцитопения и запор.Исследование JAKARTAБезопасность федратиниба оценивалась в ходе рандомизированного периода лечения в исследованииJAKARTA. Основные критерии отбора включали взрослых пациентов с первичным миелофиброзом промежуточного-2 или высокого риска или постполицитемическим миелофиброзом или постэссенциальным тромбоцитемическим миелофиброзом со спленомегалией, количеством тромбоцитов ≥50×109/л и без спленэктомии. Пациенты получали федратиниб в дозе 400 мг/сут (n=96) или плацебо (n=95). Среди пациентов, получавших федратиниб, 82% подвергались воздействию более 6 мес, 65% — более одного года. Медианная продолжительность воздействия федратиниба 400 мг/сут у пациентов составляла 15,5 мес по сравнению с плацебо, где пациенты проходили лечение в течение 6 мес или до прогрессирования заболевания, после чего пациентам разрешалось перейти к активному лечению. Средний возраст пациентов, получавших федратиниб, составил 65 лет (диапазон: от 27 до 86 лет), 59% составили мужчины, 90% составили представители европеоидной, 8% — монголоидной, 1% — негроидной, 1% — другой расы, и у 92% статус эффективности по шкалеECOGсоставлял от 0 до 1.Серьезные побочные реакции наблюдались у 21% пациентов, получавших федратиниб. Серьезные побочные реакции у ≥2% пациентов, получавших федратиниб в дозе 400 мг/сут, включали сердечную недостаточность (5%) и анемию (2%). Летальные побочные реакции в виде кардиогенного шока наблюдались у 1% пациентов, получавших федратиниб в дозе 400 мг/сут.Отмена ДВ из-за побочной реакции произошла у 14% пациентов, получавших федратиниб. Наиболее частыми причинами отмены у ≥2% пациентов, получавших федратиниб, были сердечная недостаточность (3%), тромбоцитопения, ишемия миокарда, диарея и повышение уровня креатинина в крови (по 2%).Перерывы в приеме ДВ из-за побочной реакции в течение рандомизированного периода лечения наблюдались у 21% пациентов, получавших федратиниб. Побочные реакции, потребовавшие перерывов в приеме у >3% пациентов, получавших федратиниб, включали диарею и тошноту.Снижение дозы из-за побочной реакции в течение рандомизированного периода лечения наблюдалось у 19% пациентов, получавших федратиниб. Побочные реакции, потребовавшие снижения дозы у >2% пациентов, получавших федратиниб, включали анемию (6%), диарею (3%), рвоту (3%) и тромбоцитопению (2%).Наиболее распространенными побочными реакциями (сообщалось у ≥20% пациентов) были диарея, тошнота, анемия и рвота.В таблицах 3 и 4 приведены общие побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно в исследованииJAKARTAв течение рандомизированного лечения.Таблица 3Побочные реакции, зарегистрированные у ≥5% пациентов, получавших федратиниб 400 мг, с разницей между группами >5% во время рандомизированного леченияПобочная реацияaФедратиниб 400 мг (n=96)Плацебо (n=95)Все степени, %Степень ≥3b%Все степени, %Степень ≥3, %Диарея665160Тошнота620150Анемия4030147Рвота393,150Упадок сил или астения195161,1Мышечные спазмы1201,10Повышение уровня креатинина в крови1011,10Боль в конечности1004,20Повышение уровня АЛТ901,10Головная боль901,10Увеличение массы тела904,20Головокружение803,20Боль в костях802,10Инфекция мочевыводящих путейc601,10Дизурия6000Повышение уровня АСТ501,10aCTCAEверсии 4.03.bТолько 1 реакция 4-й степени (анемия).cВключая цистит.Клинически значимые побочные реакции наблюдались у ≤5% пациентов: гипертония всех степеней наблюдалась у 4,2% пациентов, а гипертония 3-й степени или выше — у 3% пациентов, получавших лечение федратинибом.Изменения в отдельных лабораторных показателях после исходного уровня, которые наблюдались в исследованииJAKARTAво время рандомизированного лечения, показаны в таблице 4.Таблица 4Отдельные лабораторные отклонения, которые ухудшились по сравнению с исходным уровнем (≥20%) у пациентов, получавших федратиниб, с разницей между группами >10% по сравнению с плацебо вJAKARTAво время рандомизированного леченияЛабораторный параметрФедратиниб 400 мг (n=96)Плацебо (n=95)Все степени, %Степень ≥3, %Все степени, %Степень ≥3, %ГематологияАнемия74343210Тромбоцитопения47122610Нейтропения235133,3БиохимияПовышение уровня креатинина593,1191,1Повышение уровня АЛТ431140Повышение уровня АСТ400161,1Повышение уровня липазы351072,2Гипонатриемия265114,3Повышение уровня амилазы242,150ВзаимодействиеВлияние других ЛС на федратинибСильные ингибиторы CYP3A4Совместное применение федратиниба с сильным ингибиторомCYP3A4увеличивает воздействие федратиниба (см. «Фармакология»). Увеличенное воздействие может повысить риск побочных реакций. Следует рассмотреть альтернативные методы лечения, которые не сильно подавляют активностьCYP3A4. В качестве альтернативы можно уменьшить дозу федратиниба при назначении с сильным ингибиторомCYP3A4.Сильные и умеренные индукторыCYP3A4Совместное применение федратиниба с сильным или умеренным индукторомCYP3A4может снизить воздействие федратиниба (см. «Фармакология»). Снижение воздействия может уменьшить эффективность федратиниба. Следует избегать применения федратиниба с сильными и умеренными индукторамиCYP3A4.Двойные ингибиторы CYP3A4 и CYP2C19Совместное применение федратиниба с двойным ингибиторомCYP3A4иCYP2C19увеличивает воздействие федратиниба (см. «Фармакология»). Увеличенное воздействие может повысить риск побочных реакций. Из-за потенциального увеличения воздействия пациентам, получающим сопутствующие двойные ингибиторыCYP3A4иCYP2C19, требуется более интенсивный мониторинг безопасности и при необходимости изменение дозы федратиниба на основе побочных реакций.Влияние федратиниба на другие ЛСПрепараты — субстраты CYP3A4, CYP2C19 или CYP2D6Совместное применение федратиниба с препаратами, являющимися субстратамиCYP3A4,CYP2C19илиCYP2D6, увеличивает концентрацию этих препаратов, что может увеличить риск побочных реакций этих препаратов (см. «Фармакология»).Следует контролировать побочные реакции и корректировать дозу препаратов, являющихся субстратамиCYP3A4,CYP2C19илиCYP2D6, по мере необходимости при совместном применении с федратинибом.Препараты субстрата OCT2 и MATE1/2-KСовместное введение федратиниба с препаратами, которые выводятся почками через транспортер органических катионов (OCT2) и множественную лекарственную и токсиновую экструзию (MATE)1/2-K, может снизить почечный клиренс этих препаратов (см. «Фармакология»). Следует следить за побочными реакциями и рассмотреть возможность модификации дозы для препаратов, которые выводятся почками черезOCT2илиMATE1/2-K(например, метформин), по мере необходимости при совместном приеме с федратинибом.ПередозировкаИнформация не предоставлена.Меры предосторожностиЭнцефалопатия, включая энцефалопатию ВерникеСерьезная и летальная энцефалопатия, включая энцефалопатию Вернике, наблюдалась у пациентов, получавших лечение федратинибом. Серьезные случаи были зарегистрированы у 1,3% (8/608) пациентов, получавших лечение федратинибом в клинических испытаниях, и 0,16% (1/608) случаев были летальнымии.Энцефалопатия Вернике — это неврологическое неотложное состояние, вызванное дефицитом тиамина (витамина B1). Признаки и симптомы энцефалопатии Вернике могут включать атаксию, изменения психического статуса и офтальмоплегию (например, нистагм, диплопию). Любое изменение психического состояния, спутанность сознания или ухудшение памяти может быть вызвано потенциальной энцефалопатией, включая энцефалопатию Вернике, и требовать проведения полного осмотра, включая неврологическое обследование, оценку уровня тиамина и визуализацию. Необходимо оценивать уровень тиамина у всех пациентов до начала приема федратиниба, периодически во время лечения и по клиническим показаниям. Не следует начинать применение федратиниба у пациентов с дефицитом тиамина; необходимо восполнить запас тиамина до начала лечения. Если есть подозрение на энцефалопатию, следует немедленно прекратить применение федратиниба и начать парентеральное введение тиамина. Следует продолжать наблюдение, пока симптомы не исчезнут или не улучшатся, а уровень тиамина не нормализуется (см. «Побочные действия»).Анемия и тромбоцитопенияЛечение федратинибом может вызвать анемию и тромбоцитопению.АнемияВозникновение или ухудшение анемии 3-й степени наблюдалось у 34% пациентов, получавших лечение федратинибом. Среднее время до возникновения анемии 3-й степени составило приблизительно 2 мес, при этом 75% случаев наблюдались в течение 3 мес. Средний уровеньHbдостигал надира через 12–16 нед с частичным восстановлением и стабилизацией через 16 нед. Переливание эритроцитов получили 51% пациентов, получавших лечение федратинибом, а отмена федратиниба произошла из-за анемии у 1% пациентов. Следует рассмотреть возможность снижения дозы для пациентов, у которых развивается зависимость от переливания эритроцитов.ТромбоцитопенияВозникновение или ухудшение тромбоцитопении 3-й степени в течение рандомизированного периода лечения наблюдалась у 12% пациентов, получавших лечение федратинибом. Медианное время до наступления первой тромбоцитопении 3-й степени составило приблизительно 1 мес; 75% случаев произошли в течение 4 мес. Переливание тромбоцитов получили 3,1% пациентов, получавших лечение федратинибом.Отмена лечения из-за тромбоцитопении и кровотечения, потребовавшего клинического вмешательства, наблюдалось у 2,1% пациентов, получавших лечение федратинибом. Рекомендуется выполнять общий анализ крови на исходном уровне, периодически во время лечения и по клиническим показаниям. В случае возникновения тромбоцитопении 3-й степени с активным кровотечением или тромбоцитопении 4-й степени следует прервать лечение федратинибом до тех пор, пока состояние не улучшится до ≤2-й степени или исходного уровня. Следует возобновить прием дозы на 100 мг/сут ниже последней назначенной дозы и контролировать уровень тромбоцитов в соответствии с клиническими показаниями.Желудочно-кишечная токсичностьЖелудочно-кишечная токсичность является наиболее частой побочной реакцией у пациентов, получавших лечение федратинибом. В течение рандомизированного периода лечения диарея наблюдалась у 66% пациентов, тошнота — у 62% пациентов, а рвота — у 39% пациентов. Диарея и рвота 3-й степени наблюдались у 5% и 3,1% пациентов соответственно. Среднее время до возникновения тошноты, рвоты и диареи любой степени составило 1 день, при этом 75% случаев наблюдались в течение 2 нед лечения.Следует рассмотреть возможность проведения соответствующей профилактической противорвотной терапии (например, антагонистами рецепторов 5-HT3) во время лечения федратинибом. Необходимо проводить лечение диареи противодиарейными средствами немедленно при первом появлении симптомов. При тошноте, рвоте или диарее ≥3-й степени, не поддающихся поддерживающим мерам в течение 48 ч, необходимо прекратить применение федратиниба до снижения степени тяжести побочных реакций до 1-й или до исходного уровня. Повторная доза должна быть на 100 мг/сут ниже последней назначенной дозы. Необходимо контролировать уровень тиамина и восполнять его по мере необходимости.ГепатотоксичностьПовышение уровняАЛТиАСТ(всех степеней) в течение рандомизированного периода лечения наблюдалось у 43% и 40% пациентов соответственно, а 3-я или 4-я степень — у 1% и 0% пациентов, получавших лечение федратинибом соответственно. Среднее время до начала повышения трансаминаз любой степени составило приблизительно 1 мес, при этом 75% случаев произошли в течение 3 мес.Необходимо контролировать функцию печени на исходном уровне, периодически во время лечения и по клиническим показаниям. При повышении уровняАЛТи/илиАСТ≥ 3-й степени рекомендуется прервать применение федратиниба до снижения степени тяжести до ≤1-й или до исходного уровня. Повторная доза должна быть на 100 мг/сут ниже последней назначенной дозы. При повторном повышении уровня АЛТ/АСТ 3-й степени или выше следует прекратить лечение федратинибом.Повышение уровня амилазы и липазыПовышение уровня амилазы и/или липазы 3-й степени или выше наблюдалось у 2% и 10% пациентов, получавших лечение федратинибом, соответственно. Среднее время до начала повышения уровня амилазы или липазы любой степени составило 15 дней, при этом 75% случаев произошли в течение 1 мес после начала лечения. У одного пациента развился панкреатит в течение программы клинической разработки федратиниба (n=608), и панкреатит прошел с прекращением лечения.Необходимо контролировать уровень амилазы и липазы на исходном уровне, периодически во время лечения и по клиническим показаниям. При повышении уровня амилазы и/или липазы 3-й степени или выше следует прервать лечение федратинибом до снижения степени тяжести до 1-й или ниже или до исходного уровня. Повторная доза должна быть на 100 мг/сут ниже последней назначенной дозы.Тяжелые нежелательные сердечно-сосудистые явления (ТНССЯ)Другой ингибиторJAKповышает риск возникновения ТНССЯ, включая смерть от сердечно-сосудистых осложнений, инфаркт миокарда и инсульт (по сравнению с пациентами, получавшими блокаторы ФНО), у пациентов с ревматоидным артритом, состоянием, при котором федратиниб не показан.Следует рассмотреть преимущества и риски для конкретного пациента перед началом или продолжением терапии федратинибом, особенно у пациентов, которые являются курильщиками или курили в прошлом, и у пациентов с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Пациентов следует информировать о симптомах серьезных сердечно-сосудистых событий и мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения.ТромбозДругой ингибиторJAKувеличил риск тромбоза, включаяТГВ,ТЭЛАи артериальный тромбоз (по сравнению с пациентами, получавшими блокаторы ФНО), у пациентов с ревматоидным артритом, состоянием, при котором федратиниб не показан. У пациентов с миелофиброзом, получавших федратиниб в клинических испытаниях, частота тромбоэмболических событий была схожей с таковой у пациентов, получавших федратиниб и плацебо. Пациентов с симптомами тромбоза следует незамедлительно обследовать и лечить соответствующим образом.Вторичные злокачественные новообразованияДругой ингибиторJAKувеличил риск образования лимфомы и других злокачественных новообразований, за исключением немеланомного рака кожи (НМРК) (по сравнению с пациентами, получавшими блокаторы ФНО), у пациентов с ревматоидным артритом, состоянием, при котором федратиниб не показан. Пациенты, которые являются или были курильщиками, подвержены дополнительному повышенному риску.Следует рассмотреть преимущества и риски перед началом или продолжением терапии федратинибом, особенно у пациентов с известным злокачественным новообразованием (кроме успешно вылеченного НМРК), пациентов, у которых развивается злокачественное новообразование, и пациентов, которые являются или были курильщиками.Доклиническая токсикологияКанцерогенез, мутагенез, нарушение фертильностиФедратиниб не проявлял канцероценность в 6-месячной модели трансгенных мышейTg.rasH2.Федратиниб не проявлял мутагенность в бактериальном анализе мутагенности (тест Эймса) или кластогенность в анализе хромосомных аберрацийin vitro(клетки яичников китайского хомячка) илиin vivoв микроядерном тесте на крысах.В исследовании фертильности на крысах федратиниб вводили в течение как минимум 70 дней (самцам) и 14 дней (самкам) до спаривания и дня имплантации (7-й день беременности). Федратиниб не оказывал влияния на параметры эстрального цикла, эффективность спаривания, фертильность, частоту наступления беременности или репродуктивные параметры у самцов или самок крыс в дозах до 30 мг/кг. Экспозиция (AUC) при дозе 30 мг/кг/сут составляет примерно от 0,10 до 0,13 клинического воздействия при рекомендуемой суточной дозе.Особые группы пациентовДетиБезопасность и эффективность федратиниба у детей не установлены.Пожилые пациентыИз общего числа пациентов с миелофиброзом, получавших дозу федратиниба 400 мг в клинических исследованиях, 47,3% были старше 65 лет, а 12,3% — старше 75 лет. Никаких общих различий в безопасности или эффективности федратиниба между пожилыми и более молодыми пациентами не наблюдалось.Пациенты с почечной недостаточностьюСледует уменьшить дозу федратиниба при назначении пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 15–29 мл/мин по Кокрофту-Голту) (см. «Фармакология»). Изменение начальной дозы не рекомендуется у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 30–89 мл/мин по Кокрофту-Голту). Из-за потенциального увеличения воздействия, пациентам с умеренной почечной недостаточностью требуется более интенсивный мониторинг безопасности и при необходимости изменение дозы на основе побочных реакций.Пациенты с печеночной недостаточностьюФармакокинетика федратиниба не оценивалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (общий билирубин более чем в 3 раза вышеВГНи любая АСТ). Следует избегать применения федратиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. «Фармакология»).Описание провереноЛобанова Елена Георгиевна(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)Опыт работы: более 31 лет