Abecma

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Wirkstoffe, ATC-Code: L01XL07. Wirkmechanismus Abecma ist eine Therapie mit chimäre Antigenrezeptor (CAR)-positiven T-Zellen, die auf das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) abzielt, welches auf der Oberfläche normaler und maligner Plasmazellen exprimiert wird.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Das CAR-Konstrukt umfasst eine anti-BCMA scFv-Zieldomäne für Antigenspezifität, eine Transmembrandomäne, eine CD3-Zeta T-Zell-Aktivierungsdomäne und eine 4-1BB kostimulatorische Domäne. Die antigenspezifische Aktivierung von Abecma führt zu CAR-positiver T-Zell-Proliferation, Zytokinfreisetzung und anschließender zytolytischer Abtötung BCMA-exprimierender Zellen. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit KarMMa-3 KarMMa-3 war eine offene, multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Abecma im Vergleich zu Standardregimen bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom untersuchte, die zwei bis vier vorherige Antimyelom-Therapien erhalten hatten, einschließlich eines immunmodulatorischen Wirkstoffs, eines Proteasom-Inhibitors und Daratumumab, und refraktär gegenüber der jüngsten vorherigen Antimyelom-Therapie waren. Jedem Patienten wurde vor der Randomisierung ein Standardregimen zugeteilt, abhängig von der jüngsten Antimyelom-Behandlung des Patienten. Die Standardregimen bestanden aus Daratumumab, Pomalidomid, Dexamethason (DPd), Daratumumab, Bortezomib, Dexamethason (DVd), Ixazomib, Lenalidomid, Dexamethason (IRd), Carfilzomib, Dexamethason (Kd) oder Elotuzumab, Pomalidomid, Dexamethason (EPd). Bei Patienten, die dem Abecma-Arm randomisiert wurden, sollte das zugeteilte Standardregimen als Überbrückungstherapie verwendet werden, falls klinisch indiziert. Die Studie schloss Patienten ein, die ein Ansprechen (minimales Ansprechen oder besser) auf mindestens 1 vorherige Behandlung erreicht hatten und einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 aufwiesen. Die Studie schloss Patienten mit ZNS-Beteiligung des Myeloms, Anamnese von ZNS-Erkrankungen (wie Krampfanfälle), vorheriger allogener SZT oder vorheriger Behandlung mit gentherapiebasierter Krebstherapie, experimenteller zellulärer Krebstherapie oder BCMA-gerichteter Therapie, laufender Behandlung mit Immunsuppressiva, Serum-Kreatinin-Clearance < 45 ml/min, Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) > 2,5-fach über der oberen Normgrenze und linksventrikulärer Auswurffraktion (LVEF) < 45% aus. Patienten wurden auch ausgeschlossen, wenn die absolute Neutrophilenzahl < 1000/μl und die Thrombozytenzahl < 75.000/μl bei Patienten, bei denen < 50% der kernhaltigen Knochenmarkzellen Plasmazellen sind, und Thrombozytenzahl < 50.000/μl bei Patienten, bei denen ≥ 50% der kernhaltigen Knochenmarkzellen Plasmazellen sind. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, um entweder Abecma (N = 254) oder Standardregimen (N = 132) für rezidiviertes und refraktäres multiples Myelom zu erhalten. Die Randomisierung wurde nach Alter, Anzahl vorheriger Antimyelom-Therapien und Hochrisiko-Zytogenetik-Anomalien stratifiziert. Patienten, die Standardregimen erhielten, konnten bei bestätigter Krankheitsprogression Abecma erhalten. Patienten, die zu Abecma randomisiert wurden, sollten eine lymphodepletierende Chemotherapie bestehend aus Cyclophosphamid (300 mg/m² IV-Infusion täglich für 3 Tage) und Fludarabin (30 mg/m² IV-Infusion täglich für 3 Tage) erhalten, beginnend 5 Tage vor dem Zielinfusionsdatum von Abecma. Bis zu 1 Zyklus DPd-, DVd-, IRd-, Kd- oder EPd-Antikrebstherapie zur Krankheitskontrolle (Überbrückungstherapie) war zwischen Apherese und bis 14 Tage vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie erlaubt. Von den 254 zu Abecma randomisierten Patienten unterzogen sich 249 (98%) Patienten einer Leukapherese und 225 (88,6%) Patienten erhielten Abecma. Von den 225 Patienten erhielten 192 (85,3%) Patienten eine Überbrückungstherapie. Neunundzwanzig Patienten erhielten Abecma nicht aufgrund von Tod (n = 4), unerwünschtem Ereignis (n = 5), Patientenentzug (n = 2), Arztentscheidung (n = 7), Nichterfüllen der lymphodepletierenden Chemotherapie-Behandlungskriterien (n = 8) oder Herstellungsversagen (n = 3). Der erlaubte Dosisbereich war 150 bis 540 × 10⁶ CAR-positive T-Zellen. Die mediane tatsächlich erhaltene Dosis betrug 445,3 × 10⁶ CAR-positive T-Zellen (Bereich: 174,9 bis 529,0 × 10⁶ CAR-positive T-Zellen). Die mediane Zeit von der Leukapherese zur Produktverfügbarkeit betrug 35 Tage (Bereich: 24 bis 102 Tage) und die mediane Zeit von der Leukapherese zur Infusion betrug 49 Tage (Bereich: 34 bis 117 Tage). Von den 132 zu Standardregimen randomisierten Patienten erhielten 126 (95,5%) Patienten eine Behandlung. Sechs Patienten brachen ohne Behandlung ab aufgrund von Krankheitsprogression (n = 1), Patientenentzug (n = 3) oder Arztentscheidung (n = 2). Patienten, die Standardregimen erhielten, konnten Abecma auf Anfrage des Prüfarztes erhalten, bei bestätigter Krankheitsprogression durch das unabhängige Überprüfungskomitee (IRC) basierend auf den