Adifemu

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, andere Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AX07 Wirkmechanismus Der Mechanismus, über den Dimethylfumarat seine therapeutischen Wirkungen bei Multipler Sklerose entfaltet, ist nicht vollständig geklärt. Präklinische Studien weisen darauf hin, dass die pharmakodynamischen Wirkungen von Dimethylfumarat primär über die Aktivierung des Transkriptionswegs des Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) vermittelt werden. Dimethylfumarat führte bei Patienten zu einer Hochregulierung Nrf2-abhängiger antioxidativer Gene (z. B. NAD(P)H-Dehydrogenase, Chinon 1; [NQO1]). Pharmakodynamische Wirkungen Wirkungen auf das Immunsystem In präklinischen und klinischen Studien zeigte Dimethylfumarat antiinflammatorische und immunmodulatorische Eigenschaften. Dimethylfumarat und Monomethylfumarat, der primäre Metabolit von Dimethylfumarat, reduzierten in präklinischen Modellen die Aktivierung von Immunzellen und die nachfolgende Freisetzung proinflammatorischer Zytokine als Reaktion auf entzündliche Stimuli signifikant. In klinischen Studien an Patienten mit Psoriasis beeinflusste Dimethylfumarat die Lymphozytenphänotypen durch eine Herunterregulierung proinflammatorischer Zytokinprofile (T H 1, T H 17) und eine Verschiebung in Richtung einer antiinflammatorischen Produktion (T H 2). Dimethylfumarat zeigte therapeutische Aktivität in mehreren Modellen entzündlicher und neuroinflammatorischer Schädigungen. In den Phase-3-Studien an MS-Patienten (DEFINE, CONFIRM und ENDORSE) sanken die mittleren Lymphozytenzahlen unter Behandlung mit Dimethylfumarat im ersten Jahr durchschnittlich um etwa 30 % des Ausgangswertes mit anschließendem Plateau. In diesen Studien wurden Patienten, die die Behandlung mit Lymphozytenzahlen unterhalb der unteren Normgrenze (LLN, 0,9 × 10 9 /l) abbrachen, hinsichtlich der Erholung der Lymphozytenzahlen bis zur LLN überwacht. Abbildung 1 zeigt den anhand der Kaplan-Meier-Methode geschätzten Anteil der Patienten, die die LLN ohne anhaltende schwere Lymphopenie erreichen. Der Erholungs-Ausgangswert (Recovery Baseline, RBL) wurde definiert als die letzte unter Behandlung gemessene ALC vor Therapieabbruch. Der geschätzte Anteil der Patienten mit Erholung bis zur LLN (ALC ≥ 0,9 × 10 9 /l) in Woche 12 und Woche 24, die zum RBL eine leichte, mittelschwere oder schwere Lymphopenie aufwiesen, ist in Tabelle 1, Tabelle 2 und Tabelle 3 mit punktuellen 95 %-Konfidenzintervallen dargestellt. Der Standardfehler des Kaplan-Meier-Schätzers der Überlebensfunktion wird mittels Greenwoods Formel berechnet. Abbildung 1: Kaplan-Meier-Methode; Anteil der Patienten mit Erholung auf ≥ 910 Zellen/mm 3 (0,9 × 10 9 /l) LLN ab dem Erholungs-Ausgangswert (RBL) Hinweis: 500 Zellen/mm 3 , 800 Zellen/mm 3 , 910 Zellen/mm 3 entsprechen jeweils 0,5 × 10 9 /l, 0,8 × 10 9 /l und 0,9 × 10 9 /l. Tabelle 1: Kaplan-Meier-Methode; geschätzter Anteil der Patienten, die die LLN erreichen, leichte Lymphopenie zum Erholungs-Ausgangswert (RBL), unter Ausschluss von Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie Anzahl der Patienten mit leichter Lymphopenie a unter Risiko Ausgangswert N=86 Woche 12 N=12 Woche 24 N=4 Anteil mit Erreichen der LLN (95 %-KI) 0,81 (0,71; 0,89) 0,90 (0,81; 0,96) a Patienten mit ALC < 0,9 × 10 9 /l und ≥ 0,8 × 10 9 /l zum RBL, unter Ausschluss von Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie. Tabelle 2: Kaplan-Meier-Methode; geschätzter Anteil der Patienten, die die LLN erreichen, mittelschwere Lymphopenie zum Erholungs-Ausgangswert (RBL), unter Ausschluss von Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie Anzahl der Patienten mit mittelschwerer Lymphopeniea unter Risiko Ausgangswert N=124 Woche 12 N=33 Woche 24 N=17 Anteil mit Erreichen der LLN (95 %-KI) 0,57 (0,46; 0,67) 0,70 (0,60; 0,80) a Patienten mit ALC < 0,8 × 10 9 /l und ≥ 0,5 × 10 9 /l zum RBL, unter Ausschluss von Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie. Tabelle 3: Kaplan-Meier-Methode; geschätzter Anteil der Patienten, die die LLN erreichen, schwere Lymphopenie zum Erholungs-Ausgangswert (RBL), unter Ausschluss von Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie Anzahl der Patienten mit schwerer Lymphopeniea unter Risiko Ausgangswert N=18 Woche 12 N=6 Woche 24 N=4 Anteil mit Erreichen der LLN (95 %-KI) 0,43 (0,20; 0,75) 0,62 (0,35; 0,88) a Patienten mit ALC < 0,5 × 10 9 /l zum RBL, unter Ausschluss von Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Es wurden zwei zweijährige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien (DEFINE mit 1.234 Patienten und CONFIRM mit 1.417 Patienten) bei Patienten mit RRMS durchgeführt. Patienten mit progredienten Formen der MS wurden in diese Studien nicht eingeschlossen. Wirksamkeit (siehe Tabelle 4) und Sicherheit wurden bei Patienten mit Werten der Expanded Disability Status Scale (EDSS) zwischen 0 und 5 einschließlich nachgewiesen, die im Jahr vor der Randomisierung mindestens einen Schub erlitten hatten oder in den 6 Wochen vor der Randomisierung in einer Hirn-MRT mindestens eine Gadolinium-anreichernde (Gd+) Läsion aufwiesen. Die Studie CONFIRM enthielt einen ratenverblindeten (d. h. der das Ansprechen auf die Studienbehandlung beurteilende Studienarzt/Prüfer war verblindet) Referenzkomparator mit Glatirameracetat. In DEFINE wiesen die Patienten folgende mediane Ausgangscharakteristika auf: Alter 39 Jahre, Krankheitsdauer 7,0 Jahre, EDSS-Score 2,0. Zudem hatten 16 % der Patienten einen EDSS-Score > 3,5, 28 % hatten ≥ 2 Schübe im Vorjahr und 42 % hatten zuvor andere zugelassene MS-Therapien erhalten. In der MRT-Kohorte hatten 36 % der in die Studie eintretenden Patienten Gd+ Läsionen zum Ausgangszeitpunkt (mittlere Anzahl Gd+ Läsionen 1,4). In CONFIRM wiesen die Patienten folgende mediane Ausgangscharakteristika auf: Alter 37 Jahre, Krankheitsdauer 6,0 Jahre, EDSS-Score 2,5. Zudem hatten 17 % der Patienten einen EDSS-Score > 3,5, 32 % hatten ≥ 2 Schübe im Vorjahr und 30 % hatten zuvor andere zugelassene MS-Therapien erhalten. In der MRT-Kohorte hatten 45 % der in die Studie eintretenden Patienten Gd+ Läsionen zum Ausgangszeitpunkt (mittlere Anzahl Gd+ Läsionen 2,4). Im Vergleich zu Placebo zeigten mit Dimethylfumarat behandelte Patienten eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Reduktion des primären Endpunkts in der Studie DEFINE, des Anteils der Patienten mit Schub nach 2 Jahren, sowie des primären Endpunkts in der Studie CONFIRM, der annualisierten Schubrate (ARR) nach 2 Jahren. Tabelle 4: Klinische und MRT-Endpunkte für die Studien DEFINE und CONFIRM DEFINE CONFIRM MEEM Placebo Dimethylfumarat 240 mg zweimal täglich Placebo Dimethylfumarat 240 mg zweimal täglich Glatirameracetat Klinische Endpunkte a Anzahl Patienten 408 410 363 359 350 Annualisierte Schubrate 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286* Ratenverhältnis (95 %-KI) 0,47 (0,37; 0,61) 0,56 (0,42; 0,74) 0,71 (0,55; 0,93) Anteil mit Schub 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321** Hazard Ratio (95 %-KI) 0,51 (0,40; 0,66) 0,66 (0,51; 0,86) 0,71 (0,55; 0,92) Anteil mit über 12 Wochen bestätigter Behinderungsprogression 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156# Hazard Ratio (95 %-KI) 0,62 (0,44; 0,87) 0,79 (0,52; 1,19) 0,93 (0,63; 1,37) Anteil mit über 24 Wochen bestätigter Behinderungsprogression 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108# Hazard Ratio (95 %-KI) 0,77 (0,52; 1,14) 0,62 (0,37; 1,03) 0,87 (0,55; 1,38) MRT-Endpunkte b Anzahl Patienten 165 152 144 147 161 Mittlere (mediane) Anzahl neuer oder neu vergrößerter T2-Läsionen über 2 Jahre 16,5 (7,0) 3,2 (1,0)*** 19,9 (11,0) 5,7 (2,0)*** 9,6 (3,0)*** Läsions-Mittelwertverhältnis (95 %-KI) 0,15 (0,10; 0,23) 0,29 (0,21; 0,41) 0,46 (0,33; 0,63) Mittlere (mediane) Anzahl Gd-Läsionen nach 2 Jahren 1,8 (0) 0,1 (0)*** 2,0 (0,0) 0,5 (0,0)*** 0,7 (0,0)** Odds Ratio (95 %-KI) 0,10 (0,05; 0,22) 0,26 (0,15; 0,46) 0,39 (0,24; 0,65) Mittlere (mediane) Anzahl neuer T1-hypointenser Läsionen über 2 Jahre 5,7 (2,0) 2,0 (1,0)*** 8,1 (4,0) 3,8 (1,0)*** 4,5 (2,0)** Läsions-Mittelwertverhältnis (95 %-KI) 0,28 (0,20; 0,39) 0,43 (0,30; 0,61) 0,59 (0,42; 0,82) a Alle Analysen klinischer Endpunkte erfolgten als Intent-to-treat; bdie MRT-Analyse verwendete die MRT-Kohorte *p-Wert < 0,05; **p-Wert < 0,01; ***p-Wert < 0,0001; #statistisch nicht signifikant Eine offene, nicht kontrollierte 8-jährige Erweiterungsstudie (ENDORSE) schloss 1.736 geeignete RRMS-Patienten aus den Zulassungsstudien (DEFINE und CONFIRM) ein. Primäres Studienziel war die Beurteilung der Langzeitsicherheit von Dimethylfumarat bei Patienten mit RRMS. Von den 1.736 Patienten wurden etwa die Hälfte (909, 52 %) über 6 Jahre oder länger behandelt. 501 Patienten wurden über alle 3 Studien hinweg kontinuierlich mit Dimethylfumarat 240 mg zweimal täglich behandelt, und 249 Patienten, die zuvor in den Studien DEFINE und CONFIRM Placebo erhalten hatten, erhielten in der Studie ENDORSE eine Behandlung mit 240 mg zweimal täglich. Patienten mit kontinuierlicher zweimal täglicher Behandlung wurden über bis zu 12 Jahre behandelt. Während der Studie ENDORSE hatten mehr als die Hälfte aller mit Dimethylfumarat 240 mg zweimal täglich behandelten Patienten keinen Schub. Bei Patienten, die über alle 3 Studien hinweg kontinuierlich zweimal täglich behandelt wurden, betrug die adjustierte ARR 0,187 (95 %-KI: 0,156; 0,224) in den Studien DEFINE und CONFIRM und 0,141 (95 %-KI: 0,119; 0,167) in der Studie ENDORSE. Bei Patienten, die zuvor mit Placebo behandelt worden waren, sank die adjustierte ARR von 0,330 (95 %-KI: 0,266; 0,408) in den Studien DEFINE und CONFIRM auf 0,149 (95 %-KI: 0,116; 0,190) in der Studie ENDORSE. In der Studie ENDORSE wies die Mehrheit der Patienten (> 75 %) keine bestätigte Behinderungsprogression auf (gemessen als über 6 Monate anhaltende Behinderungsprogression). Die gepoolten Ergebnisse aus den drei Studien zeigten, dass die mit Dimethylfumarat behandelten Patienten konsistente und niedrige Raten an bestätigter Behinderungsprogression mit einem leichten Anstieg der mittleren EDSS-Scores über die ENDORSE-Studie hinweg aufwiesen. MRT-Untersuchungen (bis zum Jahr 6, einschließlich 752 Patienten, die zuvor in der MRT-Kohorte der Studien DEFINE und CONFIRM eingeschlossen waren) zeigten, dass die Mehrheit der Patienten (etwa 90 %) keine Gd-anreichernden Läsionen aufwies. Über die 6 Jahre hinweg blieb die jährliche adjustierte mittlere Anzahl neuer oder neu vergrößerter T2-Läsionen sowie neuer T1-Läsionen niedrig. Wirksamkeit bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität: In den Studien DEFINE und CONFIRM wurde in einer Subgruppe von Patienten mit hoher Krankheitsaktivität ein konsistenter Behandlungseffekt auf Schübe beobachtet, während der Effekt auf die Zeit bis zur über 3 Monate anhaltenden Behinderungsprogression nicht eindeutig belegt werden konnte. Aufgrund des Studiendesigns wurde hohe Krankheitsaktivität wie folgt definiert: - Patienten mit 2 oder mehr Schüben in einem Jahr und mit einer oder mehreren Gd-anreichernden Läsionen in der Hirn-MRT (n=42 in DEFINE; n=51 in CONFIRM) oder - Patienten, die auf einen vollständigen und adäquaten Therapiezyklus (mindestens ein Behandlungsjahr) mit Beta-Interferon nicht angesprochen haben, im Vorjahr unter Therapie mindestens 1 Schub und mindestens 9 T2-hyperintense Läsionen in der kraniellen MRT oder mindestens 1 Gd-anreichernde Läsion aufwiesen, oder Patienten mit unveränderter oder erhöhter Schubrate im Vorjahr im Vergleich zu den vorherigen 2 Jahren (n=177 in DEFINE; n=141 in CONFIRM). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dimethylfumarat bei pädiatrischer RRMS wurden in einer randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten (Interferon beta-1a) Parallelgruppenstudie an Patienten mit RRMS im Alter von 10 bis unter 18 Jahren untersucht. Einhundertfünfzig Patienten wurden über 96 Wochen randomisiert auf Dimethylfumarat (240 mg zweimal täglich oral) oder Interferon beta-1a (30 µg i.m. einmal wöchentlich). Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten ohne neue oder neu vergrößerte T2-hyperintense Läsionen in der Hirn-MRT in Woche 96. Wichtigster sekundärer Endpunkt war die Anzahl neuer oder neu vergrößerter T2-hyperintenser Läsionen in der Hirn-MRT in Woche 96. Es werden deskriptive Statistiken dargestellt, da für den primären Endpunkt keine konfirmatorische Hypothese vorab geplant war. Der Anteil der Patienten in der ITT-Population ohne neue oder neu vergrößerte T2-MRT-Läsionen in Woche 96 im Vergleich zum Ausgangswert betrug 12,8 % unter Dimethylfumarat gegenüber 2,8 % in der Interferon-beta-1a-Gruppe. Die mittlere Anzahl neuer oder neu vergrößerter T2-Läsionen in Woche 96 im Vergleich zum Ausgangswert, adjustiert für die Ausgangsanzahl der T2-Läsionen und das Alter (ITT-Population unter Ausschluss von Patienten ohne MRT-Messungen), betrug 12,4 unter Dimethylfumarat und 32,6 unter Interferon beta-1a. Die Wahrscheinlichkeit eines klinischen Schubs lag am Ende des 96-wöchigen offenen Studienzeitraums in der Dimethylfumarat-Gruppe bei 34 % und in der Interferon-beta-1a-Gruppe bei 48 %. Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 13 bis unter 18 Jahren), die Dimethylfumarat erhielten, war qualitativ konsistent mit dem zuvor bei erwachsenen Patienten beobachteten (siehe Abschnitt 4.8).