Adifemu

Фармакотерапевтична група: імуносупресанти, інші імуносупресанти, код АТХ: L04AX07 Механізм дії Механізм, за допомогою якого диметилфумарат чинить терапевтичну дію при розсіяному склерозі, до кінця не з'ясований. Доклінічні дослідження свідчать, що фармакодинамічні ефекти диметилфумарату опосередковуються переважно через активацію транскрипційного шляху ядерного фактора (еритроїдного походження 2)-подібного 2 (Nrf2). Доведено, що диметилфумарат підвищує експресію Nrf2-залежних антиоксидантних генів у пацієнтів (наприклад, НАД(Ф)Н-дегідрогенази, хінон 1 [NQO1]). Фармакодинамічні властивості Вплив на імунну систему У доклінічних та клінічних дослідженнях диметилфумарат продемонстрував протизапальні та імуномодулюючі властивості. Диметилфумарат та монометилфумарат — основний метаболіт диметилфумарату — значно знижували активацію імунних клітин та подальший викид прозапальних цитокінів у відповідь на запальні стимули в доклінічних моделях. У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з псоріазом диметилфумарат впливав на фенотипи лімфоцитів через зниження експресії профілю прозапальних цитокінів (TH1, TH17) зі зміщенням у бік протизапальної продукції (TH2). Диметилфумарат продемонстрував терапевтичну активність у численних моделях запального та нейрозапального ураження. У дослідженнях ІІІ фази за участю пацієнтів з РС (DEFINE, CONFIRM та ENDORSE) на тлі лікування диметилфумаратом середня кількість лімфоцитів у середньому знижувалася приблизно на 30 % від вихідного значення протягом першого року з подальшим виходом на плато. У цих дослідженнях за пацієнтами, які припиняли лікування при рівні лімфоцитів нижче нижньої межі норми (ННМ, 0,9 × 10⁹/л), проводилося спостереження за відновленням кількості лімфоцитів до ННМ. На рисунку 1 наведено частку пацієнтів, у яких прогнозовано досягнуто ННМ за методом Каплана — Мейєра без тривалої тяжкої лімфопенії. Базовий рівень відновлення (БРВ) визначався як остання АКЛ на тлі лікування до його припинення. Прогнозована частка пацієнтів, які досягли ННМ (АКЛ ≥ 0,9 × 10⁹/л) на 12-му та 24-му тижні з легкою, помірною або тяжкою лімфопенією при БРВ, наведена у таблицях 1, 2 та 3 з 95 % точковими довірчими інтервалами. Стандартну похибку оцінювача функції виживання Каплана — Мейєра обчислено за формулою Ґрінвуда. Рисунок 1: метод Каплана — Мейєра; частка пацієнтів з відновленням до ≥ 910 клітин/мм³ (0,9 × 10⁹/л) ННМ від базового рівня відновлення (БРВ) Примітка: 500 клітин/мм³, 800 клітин/мм³, 910 клітин/мм³ відповідають 0,5 × 10⁹/л, 0,8 × 10⁹/л та 0,9 × 10⁹/л відповідно. Таблиця 1: метод Каплана — Мейєра; прогнозована частка пацієнтів з досягненням ННМ, легка лімфопенія на базовому рівні відновлення (БРВ), за виключенням пацієнтів з тривалою тяжкою лімфопенією Кількість пацієнтів з легкою лімфопенією ᵃ у групі ризику Базовий рівень N=86 Тиждень 12 N=12 Тиждень 24 N=4 Частка, яка досягла ННМ (95 % ДІ) 0,81 (0,71, 0,89) 0,90 (0,81, 0,96) ᵃ Пацієнти з АКЛ < 0,9 × 10⁹/л та ≥ 0,8 × 10⁹/л при БРВ, за виключенням пацієнтів з тривалою тяжкою лімфопенією. Таблиця 2: метод Каплана — Мейєра; прогнозована частка пацієнтів з досягненням ННМ, помірна лімфопенія на базовому рівні відновлення (БРВ), за виключенням пацієнтів з тривалою тяжкою лімфопенією Кількість пацієнтів з помірною лімфопенієюᵃ у групі ризику Базовий рівень N=124 Тиждень 12 N=33 Тиждень 24 N=17 Частка, яка досягла ННМ (95 % ДІ) 0,57 (0,46, 0,67) 0,70 (0,60, 0,80) ᵃ Пацієнти з АКЛ < 0,8 × 10⁹/л та ≥ 0,5 × 10⁹/л при БРВ, за виключенням пацієнтів з тривалою тяжкою лімфопенією. Таблиця 3: метод Каплана — Мейєра; прогнозована частка пацієнтів з досягненням ННМ, тяжка лімфопенія на базовому рівні відновлення (БРВ), за виключенням пацієнтів з тривалою тяжкою лімфопенією Кількість пацієнтів з тяжкою лімфопенієюᵃ у групі ризику Базовий рівень N=18 Тиждень 12 N=6 Тиждень 24 N=4 Частка, яка досягла ННМ (95 % ДІ) 0,43 (0,20, 0,75) 0,62 (0,35, 0,88) ᵃ Пацієнти з АКЛ < 0,5 × 10⁹/л при БРВ, за виключенням пацієнтів з тривалою тяжкою лімфопенією. Клінічна ефективність та безпека Проведено два 2-річні рандомізовані подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження (DEFINE за участю 1234 пацієнтів та CONFIRM за участю 1417 пацієнтів) у пацієнтів з РРРС. Пацієнти з прогресуючими формами РС у ці дослідження не включалися. Ефективність (див. таблицю 4) та безпеку було продемонстровано у пацієнтів з оцінкою за розширеною шкалою інвалідизації (EDSS) від 0 до 5 включно, які мали щонайменше 1 рецидив протягом року до рандомізації або у яких за 6 тижнів до рандомізації під час МРТ головного мозку було виявлено принаймні одне гадоліній-контрастоване (Gd+) вогнище. Дослідження CONFIRM містило препарат порівняння (глатирамеру ацетат) у дизайні зі сліпим оцінювачем (тобто лікар-дослідник, який оцінював відповідь на досліджуване лікування, був засліплений). У дослідженні DEFINE пацієнти мали такі медіанні вихідні характеристики: вік 39 років, тривалість захворювання 7,0 року, оцінка EDSS 2,0. Крім того, у 16 % пацієнтів оцінка EDSS була > 3,5, у 28 % — ≥ 2 рецидивів за попередній рік, а 42 % раніше отримували інші схвалені засоби для лікування РС. У МРТ-когорті 36 % пацієнтів, які увійшли в дослідження, мали Gd+ вогнища на вихідному рівні (середня кількість Gd+ вогнищ — 1,4). У дослідженні CONFIRM пацієнти мали такі медіанні вихідні характеристики: вік 37 років, тривалість захворювання 6,0 року, оцінка EDSS 2,5. Крім того, у 17 % пацієнтів оцінка EDSS була > 3,5, у 32 % — ≥ 2 рецидивів за попередній рік, а 30 % раніше отримували інші схвалені засоби для лікування РС. У МРТ-когорті 45 % пацієнтів, які увійшли в дослідження, мали Gd+ вогнища на вихідному рівні (середня кількість Gd+ вогнищ — 2,4). Порівняно з плацебо у пацієнтів, які отримували диметилфумарат, спостерігалося клінічно значуще та статистично достовірне зниження за первинною кінцевою точкою у дослідженні DEFINE — часткою пацієнтів з рецидивом через 2 роки, та за первинною кінцевою точкою у дослідженні CONFIRM — щорічною частотою рецидивів (ЩЧР) через 2 роки. Таблиця 4: клінічні та МРТ-кінцеві точки досліджень DEFINE та CONFIRM DEFINE CONFIRM MEEM Плацебо Диметилфумарат 240 мг двічі на добу Плацебо Диметилфумарат 240 мг двічі на добу Глатирамеру ацетат Клінічні кінцеві точкиᵃ К-сть пацієнтів 408 410 363 359 350 Щорічна частота рецидивів 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286* Співвідношення частот (95 % ДІ) 0,47 (0,37, 0,61) 0,56 (0,42, 0,74) 0,71 (0,55, 0,93) Частка з рецидивом 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321** Співвідношення ризиків (95 % ДІ) 0,51 (0,40, 0,66) 0,66 (0,51, 0,86) 0,71 (0,55, 0,92) Частка з 12-тижневим підтвердженим прогресуванням інвалідизації 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156# Співвідношення ризиків (95 % ДІ) 0,62 (0,44, 0,87) 0,79 (0,52, 1,19) 0,93 (0,63, 1,37) Частка з 24-тижневим підтвердженим прогресуванням інвалідизації 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108# Співвідношення ризиків (95 % ДІ) 0,77 (0,52, 1,14) 0,62 (0,37, 1,03) 0,87 (0,55, 1,38) МРТ-кінцеві точкиᵇ К-сть пацієнтів 165 152 144 147 161 Середня (медіанна) кількість нових або тих, що нещодавно збільшилися, T2-вогнищ за 2 роки 16,5 (7,0) 3,2 (1,0)*** 19,9 (11,0) 5,7 (2,0)*** 9,6 (3,0)*** Середнє відношення вогнищ (95 % ДІ) 0,15 (0,10, 0,23) 0,29 (0,21, 0,41) 0,46 (0,33, 0,63) Середня (медіанна) кількість Gd-вогнищ через 2 роки 1,8 (0) 0,1 (0)*** 2,0 (0,0) 0,5 (0,0)*** 0,7 (0,0)** Відношення шансів (95 % ДІ) 0,10 (0,05, 0,22) 0,26 (0,15, 0,46) 0,39 (0,24, 0,65) Середня (медіанна) кількість нових T1-гіпоінтенсивних вогнищ за 2 роки 5,7 (2,0) 2,0 (1,0)*** 8,1 (4,0) 3,8 (1,0)*** 4,5 (2,0)** Середнє відношення вогнищ (95 % ДІ) 0,28 (0,20, 0,39) 0,43 (0,30, 0,61) 0,59 (0,42, 0,82) ᵃ Усі аналізи клінічних кінцевих точок проводилися за принципом ITT; ᵇ МРТ-аналіз проводився у МРТ-когорті *Р-значення < 0,05; **Р-значення < 0,01; ***Р-значення < 0,0001; #статистично недостовірно У відкрите неконтрольоване 8-річне дослідження-продовження (ENDORSE) було включено 1736 прийнятних пацієнтів з РРРС з основних досліджень (DEFINE та CONFIRM). Первинною метою дослідження було оцінити довгострокову безпеку диметилфумарату у пацієнтів з РРРС. З 1736 пацієнтів приблизно половина (909, 52 %) отримували лікування протягом 6 років або довше. 501 пацієнт отримував безперервне лікування диметилфумаратом по 240 мг двічі на добу впродовж усіх 3 досліджень, а 249 пацієнтів, які раніше отримували плацебо в дослідженнях DEFINE та CONFIRM, отримували лікування по 240 мг двічі на добу в дослідженні ENDORSE. Пацієнти, які безперервно отримували лікування двічі на добу, лікувалися до 12 років. Під час дослідження ENDORSE понад половина всіх пацієнтів, які отримували диметилфумарат по 240 мг двічі на добу, не мали рецидиву. Для пацієнтів, які безперервно отримували лікування двічі на добу протягом усіх 3 досліджень, скоригована ЩЧР становила 0,187 (95 % ДІ: 0,156, 0,224) у дослідженнях DEFINE та CONFIRM і 0,141 (95 % ДІ: 0,119, 0,167) у дослідженні ENDORSE. Для пацієнтів, які раніше отримували плацебо, скоригована ЩЧР знизилася з 0,330 (95 % ДІ: 0,266, 0,408) у дослідженнях DEFINE та CONFIRM до 0,149 (95 % ДІ: 0,116, 0,190) у дослідженні ENDORSE. У дослідженні ENDORSE у більшості пацієнтів (> 75 %) не було підтвердженого прогресування інвалідизації (виміряного як 6-місячне стійке прогресування інвалідизації). Об'єднані результати трьох досліджень показали, що у пацієнтів, які отримували диметилфумарат, спостерігалися стабільно низькі показники підтвердженого прогресування інвалідизації з незначним підвищенням середніх балів EDSS впродовж ENDORSE. МРТ-оцінки (до 6-го року, включаючи 752 пацієнти, які раніше входили до МРТ-когорти досліджень DEFINE та CONFIRM) показали, що у більшості пацієнтів (приблизно 90 %) Gd-контрастованих вогнищ не виявлено. Впродовж 6 років щорічна скоригована середня кількість нових або тих, що нещодавно збільшилися, T2-вогнищ та нових T1-вогнищ залишалася низькою. Ефективність у пацієнтів з високою активністю захворювання: У дослідженнях DEFINE та CONFIRM в підгрупі пацієнтів з високою активністю захворювання спостерігався узгоджений вплив лікування на рецидиви, тоді як вплив на час до 3-місячного стійкого прогресування інвалідизації чітко не встановлено. Через дизайн досліджень висока активність захворювання визначалася так: - Пацієнти з 2 або більше рецидивами протягом одного року та з одним або більше Gd-контрастованими вогнищами на МРТ головного мозку (n=42 у DEFINE; n=51 у CONFIRM) або - Пацієнти, які не відповіли на повний та адекватний курс (щонайменше один рік лікування) бета-інтерфероном, з принаймні 1 рецидивом протягом попереднього року на тлі терапії та принаймні 9 T2-гіперінтенсивними вогнищами на МРТ головного мозку або принаймні 1 Gd-контрастованим вогнищем, або пацієнти з незмінною чи збільшеною частотою рецидивів за попередній рік порівняно з попередніми 2 роками (n=177 у DEFINE; n=141 у CONFIRM). Дитяча популяція Безпеку та ефективність диметилфумарату при РРРС у дитячій популяції оцінено в рандомізованому відкритому активно-контрольованому (інтерферон бета-1а) дослідженні з паралельними групами за участю пацієнтів з РРРС віком від 10 до менше ніж 18 років. Сто п'ятдесят пацієнтів було рандомізовано до групи диметилфумарату (240 мг двічі на добу перорально) або інтерферону бета-1а (30 мкг в/м один раз на тиждень) на 96 тижнів. Первинною кінцевою точкою була частка пацієнтів без нових чи тих, що нещодавно збільшилися, T2-гіперінтенсивних вогнищ на МРТ головного мозку на 96-му тижні. Основною вторинною кінцевою точкою була кількість нових чи тих, що нещодавно збільшилися, T2-гіперінтенсивних вогнищ на МРТ головного мозку на 96-му тижні. Наведено описову статистику, оскільки підтверджувальної гіпотези для первинної кінцевої точки попередньо не планувалося. Частка пацієнтів у популяції ITT без нових або нещодавно збільшених T2 МРТ-вогнищ на 96-му тижні відносно вихідного рівня становила 12,8 % для диметилфумарату порівняно з 2,8 % у групі інтерферону бета-1а. Середня кількість нових або нещодавно збільшених T2-вогнищ на 96-му тижні відносно вихідного рівня, скоригована на вихідну кількість T2-вогнищ та вік (популяція ITT за виключенням пацієнтів без МРТ-вимірювань), становила 12,4 для диметилфумарату та 32,6 для інтерферону бета-1а. Імовірність клінічного рецидиву становила 34 % у групі диметилфумарату та 48 % у групі інтерферону бета-1а наприкінці 96-тижневого відкритого періоду дослідження. Профіль безпеки у дитячих пацієнтів (віком від 13 до менше ніж 18 років), які отримували диметилфумарат, був якісно узгоджений з раніше спостереженим у дорослих пацієнтів (див. розділ 4.8).