Adifemu

Badania krwi/laboratoryjne W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu stwierdzono zmiany wartości badań laboratoryjnych nerek (patrz punkt 4.8). Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane. Zaleca się wykonanie kontroli czynności nerek (np. kreatynina, azot mocznikowy we krwi i badanie ogólne moczu) przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 miesiącach leczenia, a następnie co 6 do 12 miesięcy oraz zgodnie ze wskazaniem klinicznym. Leczenie fumaranem dimetylu może skutkować polekowym uszkodzeniem wątroby, w tym zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych (≥ 3-krotności górnej granicy wartości prawidłowych (GGN) i zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej (≥ 2-krotności GGN). Początek może wystąpić natychmiast, po kilku tygodniach lub później. Po przerwaniu leczenia obserwowano ustępowanie działań niepożądanych. Przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniem klinicznym, zaleca się oznaczenie surowiczych aktywności aminotransferaz (np. aminotransferazy alaninowej (ALT), aminotransferazy asparaginianowej (AST)) i stężenia bilirubiny całkowitej. U pacjentów leczonych produktem Adifemu może rozwinąć się limfopenia (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Adifemu należy wykonać aktualną pełną morfologię krwi z oznaczeniem limfocytów. Jeśli stwierdzona liczba limfocytów jest niższa niż zakres wartości prawidłowych, przed rozpoczęciem leczenia produktem Adifemu należy dokładnie ocenić możliwe przyczyny. Fumaran dimetylu nie był oceniany u pacjentów, którzy mieli niską liczbę limfocytów już przed leczeniem, dlatego w leczeniu tych pacjentów należy zachować ostrożność. Leczenia produktem Adifemu nie należy rozpoczynać u pacjentów z ciężką limfopenią (liczba limfocytów < 0,5 × 10^9/l). Po rozpoczęciu terapii co 3 miesiące należy wykonywać pełną morfologię krwi z oznaczeniem limfocytów. U pacjentów z limfopenią zaleca się zachowanie zwiększonej czujności ze względu na zwiększone ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML): U pacjentów z przedłużoną ciężką limfopenią (liczba limfocytów < 0,5 × 10^9/l), utrzymującą się dłużej niż 6 miesięcy, należy zakończyć leczenie produktem Adifemu. U pacjentów z utrzymującym się umiarkowanym zmniejszeniem bezwzględnej liczby limfocytów do ≥ 0,5 × 10^9/l do < 0,8 × 10^9/l trwającym dłużej niż 6 miesięcy należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka leczenia produktem Adifemu. U pacjentów, u których liczba limfocytów jest niższa niż dolna granica wartości prawidłowych (LLN), zdefiniowana zakresem referencyjnym danego lokalnego laboratorium, zaleca się regularne kontrolowanie bezwzględnej liczby limfocytów. Należy uwzględnić inne czynniki, które mogą dodatkowo zwiększać indywidualne ryzyko PML (patrz akapit dotyczący PML poniżej). Liczbę limfocytów należy monitorować do czasu, gdy ich liczba powróci do wartości prawidłowych (patrz punkt 5.1). Jeżeli alternatywne opcje terapeutyczne nie są dostępne, po powrocie limfocytów do wartości prawidłowych należy na podstawie oceny klinicznej zdecydować, czy ponownie rozpocząć leczenie produktem Adifemu. Badanie metodą rezonansu magnetycznego (MR) Przed rozpoczęciem leczenia produktem Adifemu należy dysponować wyjściowym badaniem MR (zwykle nie starszym niż 3 miesiące). Zgodnie z zaleceniami krajowymi i lokalnymi należy rozważyć, czy wskazane jest włączenie dodatkowych badań MR. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem PML można rozważyć włączenie badań MR jako element programu wzmożonego nadzoru. W przypadku klinicznego podejrzenia PML należy w celach diagnostycznych natychmiast wykonać badanie MR. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu zgłaszano przypadki PML (patrz punkt 4.8). PML jest zakażeniem oportunistycznym wywołanym wirusem Johna Cunninghama (JCV), które może być śmiertelne lub może prowadzić do ciężkiej niesprawności. Przypadki PML wystąpiły podczas leczenia fumaranem dimetylu i innymi produktami leczniczymi zawierającymi fumarany u pacjentów z limfopenią (liczba limfocytów niższa niż LLN). Przedłużona umiarkowana do ciężkiej limfopenia prawdopodobnie zwiększa ryzyko wystąpienia PML w trakcie leczenia fumaranem dimetylu, jednak ryzyka tego nie można wykluczyć także u pacjentów z lekką limfopenią. Inne czynniki, które mogą przyczyniać się do zwiększonego ryzyka PML w związku z limfopenią, to: czas trwania leczenia fumaranem dimetylu. Przypadki PML wystąpiły po około 1 do 5 latach leczenia, chociaż dokładny związek z czasem trwania leczenia nie jest znany. znaczne zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, a zwłaszcza CD8+, które są ważne dla obrony immunologicznej (patrz punkt 4.8) oraz wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulujące (patrz poniżej). Lekarz powinien zbadać pacjenta pod kątem tego, czy objawy wskazują na zaburzenia neurologiczne, a jeśli tak, czy te objawy są typowe dla SM, czy też mogą wskazywać na obecność PML. Przy pierwszych objawach lub oznakach wskazujących na PML należy przerwać podawanie produktu Adifemu i przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Objawy PML mogą być podobne do rzutu stwardnienia rozsianego. Typowe objawy związane z PML są zróżnicowane, rozwijają się przez okres dni do tygodni i obejmują postępujące osłabienie po jednej stronie ciała, niezgrabność kończyn, zaburzenia widzenia oraz zmiany w myśleniu, pamięci i orientacji prowadzące do splątania i zmian osobowości. Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na te objawy wskazujące na obecność PML, których pacjent może nie zauważyć. Pacjentów należy również pouczyć, aby informowali swojego partnera/partnerkę lub opiekuna o swoim leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, których pacjent nie będzie świadomy. PML może wystąpić tylko w obecności zakażenia JCV. Należy wziąć pod uwagę, że wpływ limfopenii na dokładność oznaczania przeciwciał przeciwko JCV w surowicy nie był oceniany u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Należy ponadto zauważyć, że ujemny wynik oznaczenia przeciwciał przeciwko JCV (przy prawidłowej liczbie limfocytów) nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia JCV. Jeśli u pacjenta dojdzie do rozwoju PML, podawanie fumaranu dimetylu należy trwale zakończyć. Wcześniejsze leczenie immunosupresantami lub terapia immunomodulująca Nie przeprowadzono badań, które oceniałyby skuteczność i bezpieczeństwo fumaranu dimetylu u pacjentów przechodzących z innych terapii modyfikujących przebieg choroby na fumaran dimetylu. Możliwe, że do rozwoju PML u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu przyczynia się również wcześniejsza terapia immunosupresyjna. Przypadki PML wystąpiły u pacjentów wcześniej leczonych natalizumabem, dla którego PML stanowi jedno z ustalonych ryzyk. Lekarze powinni być świadomi, że przypadki PML, które wystąpią po niedawnym odstawieniu natalizumabu, nie muszą być poprzedzone limfopenią. Ponadto większość potwierdzonych przypadków PML w trakcie leczenia fumaranem dimetylu wystąpiła u pacjentów wcześniej leczonych immunomodulatorami. Przy przechodzeniu pacjentów z innej terapii modyfikującej przebieg choroby na produkt Adifemu należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania innej terapii, aby zapobiec addytywnemu działaniu na układ immunologiczny i jednocześnie zmniejszyć ryzyko reaktywacji SM. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Adifemu i regularnie w trakcie leczenia zaleca się wykonywanie pełnej morfologii krwi (patrz Badania krwi/laboratoryjne powyżej). Ciężkie zaburzenia czynności nerek i wątroby Fumaran dimetylu nie był oceniany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i wątroby, dlatego w leczeniu tych pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.2). Ciężka czynna choroba przewodu pokarmowego Fumaran dimetylu nie był oceniany u pacjentów z ciężką czynną chorobą przewodu pokarmowego, dlatego w leczeniu tych pacjentów należy zachować ostrożność. Zaczerwienienie (uderzenia gorąca) W badaniach klinicznych zaczerwienienie (uderzenia gorąca) zgłaszało 34% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Większość pacjentów, którzy odczuwali zaczerwienienie (uderzenia gorąca), zgłaszała, że są one łagodne lub umiarkowane. Dane z badań ze zdrowymi ochotnikami sugerują, że zaczerwienienie (uderzenia gorąca) w związku z fumaranem dimetylu są prawdopodobnie zależne od prostaglandyn. U pacjentów z nietolerowanymi zaczerwienieniami (uderzeniami gorąca) korzystne może być krótkotrwałe leczenie 75 mg kwasu acetylosalicylowego bez powłoczki dojelitowej (patrz punkt 4.5). W dwóch badaniach ze zdrowymi ochotnikami częstość i nasilenie zaczerwienienia (uderzeń gorąca) zmniejszały się w trakcie okresu leczenia. W badaniach klinicznych 3 pacjentów z ogólnej liczby 2560 pacjentów leczonych fumaranem dimetylu zgłosiło, że odczuwa ciężkie zaczerwienienie (uderzenia gorąca), które prawdopodobnie stanowiło reakcję nadwrażliwości lub anafilaktoidalną. Zdarzenia te nie zagrażały życiu, ale skutkowały hospitalizacją. Lekarze i pacjenci powinni być świadomi tej możliwości w przypadku ciężkich uderzeń gorąca (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8). Reakcje anafilaktyczne Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki anafilaksji/reakcji anafilaktoidalnej po podaniu fumaranu dimetylu. Objawy mogą obejmować duszność, hipoksję, niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioruchowy, wysypkę lub pokrzywkę. Mechanizm anafilaksji indukowanej fumaranem dimetylu nie jest znany. Reakcje zwykle pojawiają się po pierwszej dawce, ale mogą również wystąpić w dowolnym momencie leczenia oraz mogą być ciężkie i zagrażające życiu. Pacjentów należy pouczyć, aby zaprzestali stosowania fumaranu dimetylu i natychmiast szukali pomocy lekarskiej, jeśli wystąpią u nich objawy lub oznaki anafilaksji. Leczenia nie należy ponownie rozpoczynać (patrz punkt 4.8). Zakażenia W kontrolowanych placebo badaniach III fazy częstość zakażeń (60% vs. 58%) i ciężkich zakażeń (2% vs. 2%) w grupie pacjentów leczonych fumaranem dimetylu była podobna jak w grupie placebo. Jeśli jednak u pacjenta dojdzie do wystąpienia ciężkiego zakażenia, ze względu na działanie immunomodulujące fumaranu dimetylu (patrz punkt 5.1) należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Adifemu i przed wznowieniem leczenia ponownie ocenić możliwe korzyści i ryzyko. Pacjentów leczonych produktem Adifemu należy pouczyć, że objawy zakażenia należy zgłaszać lekarzowi. U pacjentów z ciężkim zakażeniem nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Adifemu, dopóki zakażenie nie ustąpi. Nie odnotowano zwiększonej częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów < 0,8 × 10^9/l lub < 0,5 × 10^9/l (patrz punkt 4.8). Jeśli terapia jest kontynuowana w przypadku umiarkowanej do ciężkiej przedłużonej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka zakażenia oportunistycznego, w tym PML (patrz punkt 4.4, akapit PML). Zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca W trakcie leczenia fumaranem dimetylu wystąpiły przypadki półpaśca (herpes zoster). Większość tych przypadków nie była ciężka, jednak zgłaszano również przypadki ciężkie, w tym rozsiane zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca, półpasiec oczny, półpasiec uszny, neuroinfekcję wywołaną wirusem ospy wietrznej i półpaśca, zapalenie opon i mózgu wywołane wirusem ospy wietrznej i półpaśca oraz zapalenie opon i rdzenia wywołane wirusem ospy wietrznej i półpaśca. Zdarzenia te mogą wystąpić w dowolnym momencie leczenia. U pacjentów stosujących produkt Adifemu należy monitorować ewentualne objawy i oznaki półpaśca, zwłaszcza jeśli zgłaszana jest u nich współistniejąca limfocytopenia. W przypadku wystąpienia półpaśca należy zastosować odpowiednie leczenie. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami należy rozważyć wstrzymanie leczenia produktem Adifemu do czasu ustąpienia zakażenia (patrz punkt 4.8). Rozpoczęcie leczenia Leczenie produktem Adifemu należy rozpoczynać stopniowo, aby zmniejszyć częstość zaczerwienienia (uderzeń gorąca) i działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.2). Zespół Fanconiego W przypadku produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu w połączeniu z innymi estrami kwasu fumarowego zgłaszano przypadki zespołu Fanconiego. Ze względu na to, że zespół Fanconiego jest zwykle odwracalny, wczesne rozpoznanie zespołu i zakończenie leczenia fumaranem dimetylu są ważnymi krokami w celu zapobiegania późniejszemu uszkodzeniu nerek i osteomalacji. Najważniejszymi oznakami są białkomocz, glukozuria (z prawidłowymi stężeniami glukozy we krwi), hiperaminoacyduria i fosfaturia (może występować jednocześnie z hipofosfatemią). W miarę postępu mogą wystąpić objawy takie jak wielomocz, polidypsja i osłabienie mięśni proksymalnych. W rzadkich przypadkach może wystąpić hipofosfatemiczna osteomalacja z niezlokalizowanym bólem kostnym, zwiększoną aktywnością fosfatazy alkalicznej w surowicy oraz złamaniami przeciążeniowymi. Ważne jest, że zespół Fanconiego może wystąpić również bez zwiększonego stężenia kreatyniny czy niskiego współczynnika filtracji kłębuszkowej. W przypadku niejasnych objawów należy wziąć pod uwagę zespół Fanconiego i wykonać odpowiednie badania. Populacja pediatryczna Profil bezpieczeństwa u pacjentów pediatrycznych jest jakościowo podobny w porównaniu z dorosłymi, dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności mają zastosowanie również do pacjentów pediatrycznych. Różnice ilościowe w profilu bezpieczeństwa opisano w punkcie 4.8. Długoterminowe bezpieczeństwo fumaranu dimetylu w populacji pediatrycznej nie zostało dotychczas ustalone. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej kapsułce, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.