Adifemu

Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, otros inmunosupresores, código ATC: L04AX07 Mecanismo de acción No se conoce por completo el mecanismo por el que dimethylis fumaras ejerce sus efectos terapéuticos en la esclerosis múltiple. Los estudios preclínicos indican que las respuestas farmacodinámicas de dimethylis fumaras parecen estar mediadas principalmente por la activación de la vía transcripcional del factor nuclear (derivado de eritroide 2) similar al 2 (Nrf2). Se ha demostrado que dimethylis fumaras regula al alza los genes antioxidantes dependientes de Nrf2 en los pacientes (p. ej., NAD(P)H deshidrogenasa, quinona 1; [NQO1]). Efectos farmacodinámicos Efectos sobre el sistema inmunitario En estudios preclínicos y clínicos, dimethylis fumaras demostró propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras. Dimethylis fumaras y el fumarato de monometilo, su metabolito principal, redujeron significativamente la activación de las células inmunitarias y la posterior liberación de citocinas proinflamatorias en respuesta a estímulos inflamatorios en modelos preclínicos. En estudios clínicos con pacientes con psoriasis, dimethylis fumaras modificó los fenotipos linfocitarios mediante una regulación a la baja de los perfiles de citocinas proinflamatorias (TH1, TH17), con un sesgo hacia la producción antiinflamatoria (TH2). Dimethylis fumaras mostró actividad terapéutica en múltiples modelos de lesión inflamatoria y neuroinflamatoria. En los estudios de fase 3 en pacientes con EM (DEFINE, CONFIRM y ENDORSE), tras el tratamiento con dimethylis fumaras, los recuentos linfocitarios medios disminuyeron aproximadamente un 30 % respecto al valor basal durante el primer año, alcanzando posteriormente una meseta. En estos estudios, los pacientes que interrumpieron el tratamiento con recuentos linfocitarios por debajo del límite inferior de la normalidad (LIN, 0,9 × 10⁹/L) fueron objeto de seguimiento para verificar la recuperación de los recuentos linfocitarios hasta el LIN. La figura 1 muestra la proporción de pacientes que se estima alcanzaron el LIN según el método de Kaplan-Meier sin linfopenia grave prolongada. El valor basal de recuperación (VBR) se definió como el último RAL en tratamiento previo a la interrupción. La proporción estimada de pacientes con recuperación hasta el LIN (RAL ≥ 0,9 × 10⁹/L) en las semanas 12 y 24, con linfopenia leve, moderada o grave en el VBR, se presenta en las tablas 1, 2 y 3 con intervalos de confianza puntuales del 95 %. El error típico del estimador de Kaplan-Meier de la función de supervivencia se calcula mediante la fórmula de Greenwood. Figura 1: método de Kaplan-Meier; proporción de pacientes con recuperación hasta el LIN ≥ 910 células/mm³ (0,9 × 10⁹/L) desde el valor basal de recuperación (VBR) Nota: 500 células/mm³, 800 células/mm³ y 910 células/mm³ corresponden a 0,5 × 10⁹/L, 0,8 × 10⁹/L y 0,9 × 10⁹/L, respectivamente. Tabla 1: método de Kaplan-Meier; proporción estimada de pacientes que alcanzan el LIN, con linfopenia leve en el VBR, excluyendo a los pacientes con linfopenia grave prolongada Número de pacientes con linfopenia leveᵃ en riesgo Basal N=86 Semana 12 N=12 Semana 24 N=4 Proporción que alcanza el LIN (IC 95 %) 0,81 (0,71; 0,89) 0,90 (0,81; 0,96) ᵃ Pacientes con RAL < 0,9 × 10⁹/L y ≥ 0,8 × 10⁹/L en el VBR, excluyendo a los pacientes con linfopenia grave prolongada. Tabla 2: método de Kaplan-Meier; proporción estimada de pacientes que alcanzan el LIN, con linfopenia moderada en el VBR, excluyendo a los pacientes con linfopenia grave prolongada Número de pacientes con linfopenia moderadaᵃ en riesgo Basal N=124 Semana 12 N=33 Semana 24 N=17 Proporción que alcanza el LIN (IC 95 %) 0,57 (0,46; 0,67) 0,70 (0,60; 0,80) ᵃ Pacientes con RAL < 0,8 × 10⁹/L y ≥ 0,5 × 10⁹/L en el VBR, excluyendo a los pacientes con linfopenia grave prolongada. Tabla 3: método de Kaplan-Meier; proporción estimada de pacientes que alcanzan el LIN, con linfopenia grave en el VBR, excluyendo a los pacientes con linfopenia grave prolongada Número de pacientes con linfopenia graveᵃ en riesgo Basal N=18 Semana 12 N=6 Semana 24 N=4 Proporción que alcanza el LIN (IC 95 %) 0,43 (0,20; 0,75) 0,62 (0,35; 0,88) ᵃ Pacientes con RAL < 0,5 × 10⁹/L en el VBR, excluyendo a los pacientes con linfopenia grave prolongada. Eficacia clínica y seguridad Se realizaron dos estudios de 2 años, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (DEFINE con 1.234 pacientes y CONFIRM con 1.417 pacientes) en pacientes con EMRR. No se incluyeron pacientes con formas progresivas de EM. La eficacia (véase tabla 4) y la seguridad se demostraron en pacientes con puntuaciones en la escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS) comprendidas entre 0 y 5 inclusive, que habían sufrido al menos 1 recaída durante el año previo a la aleatorización o que, en las 6 semanas previas a la aleatorización, presentaron una RM cerebral con al menos una lesión captante de gadolinio (Gd+). El estudio CONFIRM incluyó un comparador de referencia con enmascaramiento del evaluador (es decir, el médico investigador del estudio que valoraba la respuesta al tratamiento estaba enmascarado) con acetato de glatiramero. En DEFINE, los pacientes presentaron las siguientes características basales medianas: edad 39 años, duración de la enfermedad 7,0 años, puntuación EDSS 2,0. Además, el 16 % de los pacientes tenían una puntuación EDSS > 3,5, el 28 % presentaron ≥ 2 recaídas el año anterior y el 42 % había recibido previamente otros tratamientos autorizados para la EM. En la cohorte de RM, el 36 % de los pacientes que iniciaron el estudio presentaban lesiones Gd+ en la situación basal (número medio de lesiones Gd+ 1,4). En CONFIRM, los pacientes presentaron las siguientes características basales medianas: edad 37 años, duración de la enfermedad 6,0 años, puntuación EDSS 2,5. Además, el 17 % de los pacientes tenían una puntuación EDSS > 3,5, el 32 % presentaron ≥ 2 recaídas el año anterior y el 30 % había recibido previamente otros tratamientos autorizados para la EM. En la cohorte de RM, el 45 % de los pacientes que iniciaron el estudio presentaban lesiones Gd+ en la situación basal (número medio de lesiones Gd+ 2,4). En comparación con placebo, los pacientes tratados con dimethylis fumaras presentaron una reducción clínicamente relevante y estadísticamente significativa en la variable principal del estudio DEFINE, proporción de pacientes con recaída a los 2 años, y en la variable principal del estudio CONFIRM, tasa anualizada de recaídas (TAR) a los 2 años. Tabla 4: variables clínicas y de RM de los estudios DEFINE y CONFIRM DEFINE CONFIRM Placebo Dimethylis fumaras 240 mg dos veces al día Placebo Dimethylis fumaras 240 mg dos veces al día Acetato de glatiramero Variables clínicasᵃ N.º pacientes 408 410 363 359 350 Tasa anualizada de recaídas 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286* Razón de tasas (IC 95 %) 0,47 (0,37; 0,61) 0,56 (0,42; 0,74) 0,71 (0,55; 0,93) Proporción con recaída 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321** Hazard ratio (IC 95 %) 0,51 (0,40; 0,66) 0,66 (0,51; 0,86) 0,71 (0,55; 0,92) Proporción con progresión confirmada de la discapacidad a las 12 semanas 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156# Hazard ratio (IC 95 %) 0,62 (0,44; 0,87) 0,79 (0,52; 1,19) 0,93 (0,63; 1,37) Proporción con progresión confirmada de la discapacidad a las 24 semanas 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108# Hazard ratio (IC 95 %) 0,77 (0,52; 1,14) 0,62 (0,37; 1,03) 0,87 (0,55; 1,38) Variables de RMᵇ N.º pacientes 165 152 144 147 161 Número medio (mediana) de lesiones T2 nuevas o ampliadas durante 2 años 16,5 (7,0) 3,2 (1,0)*** 19,9 (11,0) 5,7 (2,0)*** 9,6 (3,0)*** Razón media de lesiones (IC 95 %) 0,15 (0,10; 0,23) 0,29 (0,21; 0,41) 0,46 (0,33; 0,63) Número medio (mediana) de lesiones Gd a los 2 años 1,8 (0) 0,1 (0)*** 2,0 (0,0) 0,5 (0,0)*** 0,7 (0,0)** Odds ratio (IC 95 %) 0,10 (0,05; 0,22) 0,26 (0,15; 0,46) 0,39 (0,24; 0,65) Número medio (mediana) de nuevas lesiones T1 hipointensas durante 2 años 5,7 (2,0) 2,0 (1,0)*** 8,1 (4,0) 3,8 (1,0)*** 4,5 (2,0)** Razón media de lesiones (IC 95 %) 0,28 (0,20; 0,39) 0,43 (0,30; 0,61) 0,59 (0,42; 0,82) ᵃ Todos los análisis de variables clínicas fueron por intención de tratar; ᵇ el análisis de RM utilizó la cohorte de RM. *Valor p < 0,05; **valor p < 0,01; ***valor p < 0,0001; #no estadísticamente significativo Un estudio de extensión abierto, no controlado, de 8 años (ENDORSE) incluyó a 1.736 pacientes con EMRR elegibles procedentes de los estudios pivotales (DEFINE y CONFIRM). El objetivo principal del estudio fue evaluar la seguridad a largo plazo de dimethylis fumaras en pacientes con EMRR. De los 1.736 pacientes, aproximadamente la mitad (909; 52 %) recibieron tratamiento durante 6 años o más. 501 pacientes recibieron tratamiento continuado con dimethylis fumaras 240 mg dos veces al día a lo largo de los 3 estudios, y 249 pacientes que habían sido tratados previamente con placebo en los estudios DEFINE y CONFIRM recibieron 240 mg dos veces al día en el estudio ENDORSE. Los pacientes que recibieron tratamiento dos veces al día de manera continuada fueron tratados durante un máximo de 12 años. Durante el estudio ENDORSE, más de la mitad de los pacientes tratados con dimethylis fumaras 240 mg dos veces al día no presentaron recaída. En los pacientes tratados de forma continuada dos veces al día a lo largo de los 3 estudios, la TAR ajustada fue de 0,187 (IC 95 %: 0,156; 0,224) en los estudios DEFINE y CONFIRM y de 0,141 (IC 95 %: 0,119; 0,167) en el estudio ENDORSE. En los pacientes previamente tratados con placebo, la TAR ajustada disminuyó de 0,330 (IC 95 %: 0,266; 0,408) en los estudios DEFINE y CONFIRM a 0,149 (IC 95 %: 0,116; 0,190) en el estudio ENDORSE. En el estudio ENDORSE, la mayoría de los pacientes (> 75 %) no presentaron progresión confirmada de la discapacidad (medida como progresión sostenida de la discapacidad durante 6 meses). Los resultados agrupados de los tres estudios demostraron que los pacientes tratados con dimethylis fumaras presentaron tasas constantes y bajas de progresión confirmada de la discapacidad, con un ligero incremento de las puntuaciones medias EDSS a lo largo de ENDORSE. Las evaluaciones de RM (hasta el año 6, incluidos 752 pacientes que habían sido incluidos previamente en la cohorte de RM de los estudios DEFINE y CONFIRM) mostraron que la mayoría de los pacientes (aproximadamente el 90 %) no presentaba lesiones captantes de Gd. A lo largo de los 6 años, el número medio anual ajustado de lesiones T2 nuevas o ampliadas y de nuevas lesiones T1 se mantuvo bajo. Eficacia en pacientes con actividad elevada de la enfermedad: En los estudios DEFINE y CONFIRM se observó un efecto del tratamiento constante sobre las recaídas en un subgrupo de pacientes con actividad elevada de la enfermedad, mientras que el efecto sobre el tiempo hasta la progresión sostenida de la discapacidad a 3 meses no quedó claramente establecido. Debido al diseño de los estudios, la actividad elevada de la enfermedad se definió como sigue: - Pacientes con 2 o más recaídas en un año y con una o más lesiones captantes de Gd en la RM cerebral (n=42 en DEFINE; n=51 en CONFIRM), o - Pacientes que no han respondido a un ciclo completo y adecuado (al menos un año de tratamiento) de interferón beta, habiendo presentado al menos 1 recaída durante el año previo en tratamiento y al menos 9 lesiones hiperintensas en T2 en la RM craneal o al menos 1 lesión captante de Gd, o pacientes con una tasa de recaídas inalterada o aumentada el año previo respecto a los 2 años anteriores (n=177 en DEFINE; n=141 en CONFIRM). Población pediátrica La seguridad y la eficacia de dimethylis fumaras en la EMRR pediátrica se evaluaron en un estudio aleatorizado, abierto, controlado con un comparador activo (interferón beta-1a), de grupos paralelos, en pacientes con EMRR de 10 a menos de 18 años de edad. Se aleatorizaron ciento cincuenta pacientes a dimethylis fumaras (240 mg dos veces al día por vía oral) o interferón beta-1a (30 µg IM una vez por semana) durante 96 semanas. La variable principal fue la proporción de pacientes libres de lesiones hiperintensas T2 nuevas o ampliadas en la RM cerebral en la semana 96. La principal variable secundaria fue el número de lesiones hiperintensas T2 nuevas o ampliadas en la RM cerebral en la semana 96. Se presentan estadísticas descriptivas, ya que no se planificó previamente ninguna hipótesis confirmatoria para la variable principal. La proporción de pacientes en la población por intención de tratar (ITT) sin lesiones T2 nuevas o ampliadas en la RM en la semana 96 respecto al valor basal fue del 12,8 % con dimethylis fumaras frente al 2,8 % en el grupo de interferón beta-1a. El número medio de lesiones T2 nuevas o ampliadas en la semana 96 respecto al valor basal, ajustado por el número basal de lesiones T2 y la edad (población ITT excluyendo a los pacientes sin mediciones de RM), fue de 12,4 con dimethylis fumaras y de 32,6 con interferón beta-1a. La probabilidad de recaída clínica fue del 34 % en el grupo de dimethylis fumaras y del 48 % en el grupo de interferón beta-1a al final del periodo abierto del estudio de 96 semanas. El perfil de seguridad en pacientes pediátricos (de 13 a menos de 18 años) que recibieron dimethylis fumaras fue cualitativamente coherente con el observado previamente en pacientes adultos (véase sección 4.8).