Aesculus Hippocastanum

Pharmakodynamik. Wirkmechanismus. Pantoprazol ist ein substituiertes Benzimidazol, das die Salzsäuresekretion im Magen durch spezifische Blockade der Protonenpumpen der Belegzellen hemmt. Pantoprazol wird im sauren Milieu der Belegzellen in seine aktive Form umgewandelt und hemmt dort das Enzym H⁺/K⁺-ATPase, wodurch der letzte Schritt der Salzsäureproduktion im Magen blockiert wird. Die Hemmung ist dosisabhängig und betrifft sowohl die basale als auch die stimulierte Säuresekretion. Die meisten Patienten sind innerhalb von 2 Wochen beschwerdefrei. Wie andere Protonenpumpenhemmer (PPI) und H2-Rezeptor-Antagonisten verringert Pantoprazol die Magenazidität und erhöht dadurch die Gastrinsekretion proportional zur Säurereduktion. Die Erhöhung der Gastrinsekretion ist reversibel. Da Pantoprazol distal vom zellulären Rezeptor an das Enzym bindet, kann es die Salzsäuresekretion unabhängig von einer Stimulation durch andere Substanzen (Acetylcholin, Histamin, Gastrin) hemmen. Die Wirkung ist bei oraler und intravenöser Verabreichung gleich. Während der Pantoprazol-Behandlung steigen die Nüchtern-Gastrinspiegel an. Bei Kurzzeitanwendung überschreiten sie in den meisten Fällen die obere Normgrenze nicht. Bei Langzeitbehandlung verdoppeln sich die Gastrinspiegel meistens. Ein übermäßiger Anstieg tritt nur in Einzelfällen auf. Infolgedessen wird in einer geringen Zahl von Fällen während der Langzeitbehandlung eine leichte bis mäßige Zunahme spezifischer endokriner Zellen (ECL-Zellen) im Magen beobachtet (ähnlich einer adenomatoiden Hyperplasie). Nach den bisher durchgeführten Studien wurden jedoch beim Menschen weder die in Tierstudien beobachtete Bildung neuroendokriner Tumorvorläuferzellen (atypische Hyperplasie) noch neuroendokrine Tumoren des Magens festgestellt. Auf Grundlage tierexperimenteller Studien kann ein Einfluss einer Langzeitbehandlung (länger als ein Jahr) mit Pantoprazol auf endokrine Parameter der Schilddrüse nicht ausgeschlossen werden. Während der Behandlung mit antisekretorischen Arzneimitteln steigen die Serum-Gastrinspiegel als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. Zusätzlich erhöhen sich die Chromogranin-A-Spiegel (CgA) infolge der reduzierten Magenazidität. Erhöhte CgA-Spiegel können diagnostische Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinträchtigen. Verfügbare publizierte Daten weisen darauf hin, dass die PPI-Therapie zwischen 5 Tagen und 2 Wochen vor CgA-Messungen abgesetzt werden sollte. Dadurch können sich die nach PPI-Therapie fälschlich erhöhten CgA-Werte wieder in den Normbereich einpendeln. Pharmakokinetik. Resorption. Pantoprazol wird rasch resorbiert; nach einer einmaligen oralen Dosis von 40 mg werden die maximalen Plasmakonzentrationen erreicht. Die maximale Serumkonzentration von etwa 2–3 µg/ml wird im Mittel 2,5 Stunden nach Verabreichung erreicht; nach Mehrfachgabe bleiben die Konzentrationen auf einem konstanten Niveau. Die pharmakokinetischen Eigenschaften ändern sich nach einmaliger oder wiederholter Gabe nicht. Im Dosisbereich von 10 bis 80 mg ist die Plasmapharmakokinetik von Pantoprazol sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Gabe linear. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tabletten beträgt etwa 77 %. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst weder die AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) noch die maximale Serumkonzentration und damit auch nicht die Bioverfügbarkeit. Lediglich die Variabilität der Lag-Zeit nimmt bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme zu. Verteilung. Die Serumproteinbindung von Pantoprazol beträgt etwa 98 %. Das Verteilungsvolumen liegt bei etwa 0,15 l/kg. Biotransformation. Die Substanz wird nahezu ausschließlich in der Leber metabolisiert. Der Hauptstoffwechselweg ist die Demethylierung durch CYP2C19 mit nachfolgender Sulfatkonjugation; weitere Stoffwechselwege umfassen die Oxidation durch CYP3A4. Elimination. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 1 Stunde, die Clearance 0,1 l/h/kg. In wenigen Fällen wurde eine verzögerte Elimination beobachtet. Aufgrund der spezifischen Bindung von Pantoprazol an die Protonenpumpen der Belegzellen korreliert die Eliminationshalbwertszeit nicht mit der wesentlich längeren Wirkdauer (Hemmung der Säuresekretion). Der überwiegende Teil der Pantoprazol-Metaboliten wird renal ausgeschieden (etwa 80 %), der Rest wird mit den Faeces eliminiert. Der Hauptmetabolit in Serum und Urin ist sulfatkonjugiertes Desmethylpantoprazol. Die Halbwertszeit des Hauptmetaboliten (etwa 1,5 Stunden) ist nicht wesentlich länger als die von Pantoprazol. Besondere Patientengruppen. Langsame Metabolisierer. Etwa 3 % der europäischen Bevölkerung weisen keine funktionsfähige CYP2C19-Enzymaktivität auf; diese Personen werden als langsame Metabolisierer bezeichnet. Bei diesen Personen wird der Pantoprazol-Stoffwechsel wahrscheinlich überwiegend durch CYP3A4 katalysiert. Nach einer einmaligen Gabe von 40 mg Pantoprazol war die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve bei langsamen Metabolisierern etwa 6-fach höher als bei Personen mit funktionell aktivem CYP2C19-Enzym (extensive Metabolisierer). Die mittlere maximale Plasmakonzentration war um etwa 60 % erhöht. Diese Befunde haben keinen Einfluss auf die Dosierungsempfehlungen für Pantoprazol. Eingeschränkte Nierenfunktion. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (einschließlich Dialysepatienten) wird keine Dosisreduktion empfohlen. Wie bei gesunden Probanden ist die Halbwertszeit von Pantoprazol kurz. Es werden nur sehr geringe Mengen Pantoprazol dialysiert. Obwohl der Hauptmetabolit eine mäßig längere Halbwertszeit aufweist (2–3 Stunden), erfolgt die Elimination weiterhin rasch, sodass keine Akkumulation auftritt. Eingeschränkte Leberfunktion. Bei Patienten mit Leberzirrhose (Child-Pugh-Klassen A und B) verlängert sich die Halbwertszeit auf 7–9 Stunden, und die AUC erhöht sich um das 5- bis 7-Fache; die maximale Serumkonzentration steigt jedoch nur geringfügig an – um den Faktor 1,5 im Vergleich zu gesunden Probanden. Ältere Patienten. Der leichte Anstieg von AUC und Cmax bei älteren Probanden im Vergleich zu jüngeren Probanden ist ebenfalls klinisch nicht relevant.