Aesculus Hippocastanum

Фармакодинамика. Механизм действия. Пантопразол представляет собой замещённый бензимидазол, ингибирующий секрецию хлористоводородной кислоты в желудке за счёт специфической блокады протонных помп париетальных клеток. Пантопразол превращается в активную форму в кислой среде париетальных клеток, где он ингибирует фермент H⁺/K⁺-АТФазу, блокируя тем самым заключительный этап образования хлористоводородной кислоты в желудке. Ингибирование носит дозозависимый характер и затрагивает как базальную, так и стимулированную секрецию кислоты. У большинства пациентов симптомы исчезают в течение 2 недель. Применение пантопразола, как и других ингибиторов протонной помпы (ИПП) и блокаторов H2-гистаминовых рецепторов, снижает кислотность желудочного сока и, следовательно, повышает секрецию гастрина пропорционально снижению кислотности. Повышение секреции гастрина обратимо. Поскольку пантопразол связывается с ферментом дистальнее клеточного рецептора, он способен ингибировать секрецию хлористоводородной кислоты независимо от стимуляции другими веществами (ацетилхолином, гистамином, гастрином). Эффект одинаков как при пероральном, так и при внутривенном введении препарата. На фоне терапии пантопразолом уровень гастрина натощак повышается. При кратковременном применении в большинстве случаев он не превышает верхней границы нормы. При длительном лечении уровень гастрина в большинстве случаев удваивается. Чрезмерное повышение наблюдается лишь в единичных случаях. Вследствие этого у небольшого числа пациентов при длительном лечении отмечается лёгкое или умеренное увеличение количества специфических эндокринных (ECL) клеток в желудке (аналогично аденоматоидной гиперплазии). Однако, по результатам проведённых на сегодняшний день исследований, формирование клеток-предшественников нейроэндокринных опухолей (атипичная гиперплазия) или нейроэндокринных опухолей желудка, наблюдавшееся в исследованиях на животных, у человека не отмечалось. По результатам исследований на животных, не может быть исключено влияние длительной (более одного года) терапии пантопразолом на эндокринные параметры щитовидной железы. При лечении антисекреторными лекарственными средствами уровень гастрина в сыворотке крови повышается в ответ на снижение секреции кислоты. Кроме того, вследствие снижения кислотности желудочного сока повышается уровень хромогранина А (CgA). Повышенный уровень CgA может искажать результаты диагностических исследований при нейроэндокринных опухолях. Имеющиеся опубликованные данные свидетельствуют о том, что терапию ИПП следует прерывать за 5 дней — 2 недели до измерения CgA. Это позволяет уровню CgA вернуться к нормальному диапазону, поскольку после терапии ИПП он может быть ложно повышен. Фармакокинетика. Всасывание. Пантопразол быстро всасывается, и максимальные концентрации в плазме крови достигаются после однократного перорального приёма дозы 40 мг. Максимальная концентрация в сыворотке крови около 2–3 мкг/мл достигается в среднем через 2,5 часа после приёма; при многократном приёме концентрация поддерживается на постоянном уровне. Фармакокинетические свойства не изменяются после однократного или повторного приёма. В диапазоне доз от 10 до 80 мг фармакокинетика пантопразола в плазме крови линейна как при пероральном, так и при внутривенном введении. Абсолютная биодоступность таблеток составляет приблизительно 77%. Одновременный приём пищи не влияет на AUC (площадь под кривой «концентрация — время») и максимальную концентрацию в сыворотке крови, а следовательно, и на биодоступность. Возрастает лишь вариабельность периода запаздывания при одновременном приёме пищи. Распределение. Связывание пантопразола с белками сыворотки крови составляет около 98%. Объём распределения составляет приблизительно 0,15 л/кг. Биотрансформация. Вещество метаболизируется почти исключительно в печени. Основным путём метаболизма является деметилирование при участии CYP2C19 с последующей конъюгацией с сульфатом; другие метаболические пути включают окисление при участии CYP3A4. Выведение. Терминальный период полувыведения составляет приблизительно 1 час, клиренс — 0,1 л/ч/кг. Отмечены отдельные случаи замедленного выведения. Вследствие специфического связывания пантопразола с протонными помпами париетальных клеток период полувыведения не коррелирует с гораздо более продолжительным действием препарата (подавление секреции кислоты). Большая часть метаболитов пантопразола выводится почками (около 80%), остальное — с калом. Основным метаболитом как в сыворотке крови, так и в моче является десметилпантопразол, конъюгированный с сульфатом. Период полувыведения основного метаболита (около 1,5 часов) ненамного больше, чем у пантопразола. Особые группы пациентов. Пациенты со сниженной активностью метаболизма. Приблизительно у 3% европейской популяции отсутствует функциональная активность фермента CYP2C19; этих лиц относят к «медленным метаболизаторам». У таких лиц метаболизм пантопразола, вероятно, катализируется преимущественно CYP3A4. После однократного приёма пантопразола в дозе 40 мг средняя площадь под кривой «концентрация в плазме крови — время» у «медленных метаболизаторов» была примерно в 6 раз выше, чем у лиц с функционально активным ферментом CYP2C19 («быстрых метаболизаторов»). Средняя максимальная концентрация в плазме крови повышалась примерно на 60%. Эти данные не влияют на рекомендации по дозированию пантопразола. Нарушение функции почек. При назначении пантопразола пациентам с нарушением функции почек (в том числе пациентам, находящимся на диализе) снижение дозы не рекомендуется. Период полувыведения пантопразола, как и у здоровых лиц, короткий. При диализе удаляются лишь очень небольшие количества пантопразола. Хотя основной метаболит имеет умеренно более продолжительный период полувыведения (2–3 часа), выведение происходит быстро, и поэтому кумуляция не наблюдается. Нарушение функции печени. Хотя у пациентов с циррозом печени (классы A и B по Child-Pugh) период полувыведения увеличивается до 7–9 часов, а AUC возрастает в 5–7 раз, максимальная концентрация в сыворотке крови повышается лишь незначительно — в 1,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Пациенты пожилого возраста. Незначительное повышение AUC и Cmax у пожилых добровольцев по сравнению с более молодыми также не имеет клинического значения.