Aesculus Hippocastanum

Farmakodynamika. Mechanizm działania. Pantoprazol jest podstawionym benzimidazolem, który hamuje wydzielanie kwasu solnego w żołądku poprzez swoiste blokowanie pomp protonowych komórek okładzinowych. Pantoprazol w kwaśnym środowisku komórek okładzinowych ulega przekształceniu do postaci czynnej i hamuje tam enzym H⁺/K⁺-ATPazę, blokując ostatni etap wytwarzania kwasu solnego w żołądku. Hamowanie jest zależne od dawki i obejmuje zarówno podstawowe, jak i pobudzone wydzielanie kwasu. U większości pacjentów dolegliwości ustępują w ciągu 2 tygodni. Podobnie jak inne inhibitory pompy protonowej (IPP) i antagoniści receptora H2, pantoprazol zmniejsza kwasowość soku żołądkowego, zwiększając tym samym wydzielanie gastryny proporcjonalnie do redukcji kwasowości. Zwiększenie wydzielania gastryny jest odwracalne. Ponieważ pantoprazol wiąże się z enzymem dystalnie od receptora komórkowego, może hamować wydzielanie kwasu solnego niezależnie od pobudzenia przez inne substancje (acetylocholina, histamina, gastryna). Działanie po podaniu doustnym i dożylnym jest takie samo. Podczas leczenia pantoprazolem zwiększa się stężenie gastryny na czczo. W przypadku krótkotrwałego stosowania w większości przypadków nie przekracza ono górnej granicy normy. Podczas długotrwałego leczenia stężenie gastryny zwykle ulega podwojeniu. Nadmierny wzrost występuje jedynie w pojedynczych przypadkach. W rezultacie u niewielkiej liczby pacjentów w trakcie długotrwałego leczenia obserwuje się niewielkie do umiarkowanego zwiększenie liczby swoistych komórek endokrynnych (komórki ECL) w żołądku (podobne do rozrostu o charakterze gruczolakowatym). Jednak w dotychczas przeprowadzonych badaniach u ludzi nie stwierdzono ani opisywanego w badaniach na zwierzętach powstawania komórek prekursorowych guzów neuroendokrynnych (atypowy rozrost), ani guzów neuroendokrynnych żołądka. Na podstawie badań na zwierzętach nie można wykluczyć wpływu długotrwałego leczenia (dłużej niż jeden rok) pantoprazolem na parametry endokrynne tarczycy. Podczas leczenia lekami przeciwwydzielniczymi stężenie gastryny w surowicy wzrasta w odpowiedzi na zmniejszone wydzielanie kwasu. Dodatkowo, wskutek zmniejszonej kwasowości soku żołądkowego zwiększa się stężenie chromograniny A (CgA). Zwiększone stężenie CgA może zaburzać wyniki badań diagnostycznych w kierunku guzów neuroendokrynnych. Dostępne opublikowane dane wskazują, że leczenie IPP należy przerwać na od 5 dni do 2 tygodni przed oznaczeniem CgA. Pozwala to na powrót fałszywie zwiększonych wartości CgA po terapii IPP do zakresu normy. Farmakokinetyka. Wchłanianie. Pantoprazol wchłania się szybko; po jednorazowej dawce doustnej 40 mg osiągane są maksymalne stężenia w osoczu. Maksymalne stężenie w surowicy wynoszące około 2–3 µg/ml jest osiągane średnio po 2,5 godziny od podania; po podaniu wielokrotnym stężenia utrzymują się na stałym poziomie. Właściwości farmakokinetyczne nie zmieniają się po podaniu jednorazowym ani wielokrotnym. W zakresie dawek od 10 do 80 mg farmakokinetyka osoczowa pantoprazolu jest liniowa zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym. Bezwzględna biodostępność tabletek wynosi około 77%. Jednoczesne przyjmowanie pokarmu nie wpływa ani na AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu), ani na maksymalne stężenie w surowicy, a tym samym na biodostępność. Zwiększa się jedynie zmienność czasu opóźnienia (lag time) przy jednoczesnym przyjmowaniu pokarmu. Dystrybucja. Wiązanie pantoprazolu z białkami surowicy wynosi około 98%. Objętość dystrybucji wynosi około 0,15 l/kg. Biotransformacja. Substancja jest metabolizowana niemal wyłącznie w wątrobie. Główny szlak metaboliczny stanowi demetylacja przez CYP2C19, a następnie sprzęganie z siarczanem; inne szlaki metaboliczne obejmują utlenianie przez CYP3A4. Eliminacja. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 1 godziny, klirens 0,1 l/h/kg. W pojedynczych przypadkach obserwowano opóźnioną eliminację. Ze względu na swoiste wiązanie pantoprazolu z pompami protonowymi komórek okładzinowych okres półtrwania w fazie eliminacji nie koreluje ze znacznie dłuższym czasem działania (hamowanie wydzielania kwasu). Przeważająca część metabolitów pantoprazolu jest wydalana z moczem (około 80%), pozostała część z kałem. Głównym metabolitem w surowicy i moczu jest sprzężony z siarczanem desmetylopantoprazol. Okres półtrwania głównego metabolitu (około 1,5 godziny) nie jest znacząco dłuższy niż pantoprazolu. Szczególne grupy pacjentów. Wolni metabolizerzy. U około 3% populacji europejskiej brak jest aktywności enzymatycznej CYP2C19; osoby te określa się mianem wolnych metabolizerów. U tych osób metabolizm pantoprazolu zachodzi prawdopodobnie głównie przy udziale CYP3A4. Po jednorazowym podaniu 40 mg pantoprazolu średnie pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu u wolnych metabolizerów było około 6-krotnie większe niż u osób z aktywnym czynnościowo enzymem CYP2C19 (ekstensywni metabolizerzy). Średnie maksymalne stężenie w osoczu było zwiększone o około 60%. Wyniki te nie mają wpływu na zalecenia dotyczące dawkowania pantoprazolu. Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (w tym dializowanych) nie zaleca się zmniejszania dawki. Podobnie jak u zdrowych ochotników okres półtrwania pantoprazolu jest krótki. Pantoprazol jest dializowany jedynie w bardzo niewielkich ilościach. Mimo że główny metabolit ma umiarkowanie dłuższy okres półtrwania (2–3 godziny), eliminacja nadal przebiega szybko, dzięki czemu nie dochodzi do kumulacji. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z marskością wątroby (klasa A i B wg Childa-Pugha) okres półtrwania wydłuża się do 7–9 godzin, a AUC zwiększa się 5- do 7-krotnie; maksymalne stężenie w surowicy zwiększa się jednak tylko nieznacznie – o czynnik 1,5 w porównaniu do zdrowych ochotników. Pacjenci w podeszłym wieku. Niewielkie zwiększenie AUC i Cmax u osób w podeszłym wieku w porównaniu do osób młodszych również nie ma znaczenia klinicznego.