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ADVERTENCIAS Riesgos derivados del uso concomitante con opioides El uso concomitante de benzodiazepinas, incluido el alprazolam, y opioides puede provocar sedación profunda, depresión respiratoria, coma y muerte. Debido a estos riesgos, reserve la prescripción concomitante de estos medicamentos a los pacientes para los cuales las opciones de tratamiento alternativas sean inadecuadas. Los estudios observacionales han demostrado que el uso concomitante de analgésicos opioides y benzodiazepinas aumenta el riesgo de mortalidad relacionada con los medicamentos en comparación con el uso de opioides en monoterapia. Si se decide prescribir alprazolam de forma concomitante con opioides, prescriba las dosis eficaces más bajas y las duraciones mínimas de uso concomitante, y vigile estrechamente a los pacientes para detectar signos y síntomas de depresión respiratoria y sedación. En pacientes que ya estén recibiendo un analgésico opioide, prescriba una dosis inicial de alprazolam inferior a la indicada en ausencia de un opioide y ajústela en función de la respuesta clínica. Si se inicia un opioide en un paciente que ya está tomando alprazolam, prescriba una dosis inicial inferior del opioide y ajústela en función de la respuesta clínica. Informe tanto a los pacientes como a sus cuidadores sobre los riesgos de depresión respiratoria y sedación cuando se administre alprazolam con opioides. Aconseje a los pacientes que no conduzcan ni manejen maquinaria pesada hasta que se hayan determinado los efectos del uso concomitante con el opioide (véase PRECAUCIONES – Interacciones farmacológicas). Abuso, mal uso y adicción El uso de benzodiazepinas, incluido el alprazolam, expone a los usuarios a riesgos de abuso, mal uso y adicción, que pueden conducir a una sobredosis o a la muerte. El abuso y el mal uso de las benzodiazepinas suelen implicar (aunque no siempre) el uso de dosis superiores a la dosis máxima recomendada y, con frecuencia, el uso concomitante de otros medicamentos, alcohol o sustancias ilícitas, lo que se asocia a una mayor frecuencia de desenlaces adversos graves, incluidos depresión respiratoria, sobredosis o muerte (véase ABUSO Y DEPENDENCIA DE MEDICAMENTOS – Abuso). Antes de prescribir alprazolam y a lo largo del tratamiento, evalúe el riesgo de cada paciente de abuso, mal uso y adicción (p. ej., mediante una herramienta de cribado estandarizada). El uso de alprazolam, especialmente en pacientes con riesgo elevado, requiere asesoramiento sobre los riesgos y el uso adecuado del alprazolam, junto con la monitorización de signos y síntomas de abuso, mal uso y adicción. Prescriba la dosis eficaz más baja; evite o reduzca al mínimo el uso concomitante de depresores del SNC y de otras sustancias asociadas al abuso, mal uso y adicción (p. ej., analgésicos opioides, estimulantes); y aconseje a los pacientes sobre la correcta eliminación del medicamento no utilizado. Si se sospecha un trastorno por consumo de sustancias, evalúe al paciente e instaure (o derívelo para) un tratamiento precoz, según proceda. Reacciones de dependencia y abstinencia Para reducir el riesgo de reacciones de abstinencia, utilice una pauta gradual de reducción para suspender el alprazolam o reducir la dosis (debe utilizarse un plan individualizado para reducir la dosis) (véase POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN – Suspensión o reducción de la dosis de alprazolam). Los pacientes con mayor riesgo de reacciones adversas por abstinencia tras la suspensión de benzodiazepinas o la reducción rápida de la dosis incluyen aquellos que toman dosis más altas y los que han tenido una mayor duración del uso. Reacciones agudas de abstinencia El uso continuado de benzodiazepinas, incluido el alprazolam, puede dar lugar a una dependencia física clínicamente significativa. La suspensión brusca o la reducción rápida de la dosis de alprazolam tras un uso continuado, o la administración de flumazenilo (un antagonista de benzodiazepinas), pueden precipitar reacciones agudas de abstinencia, que pueden ser potencialmente mortales (p. ej., convulsiones) (véase ABUSO Y DEPENDENCIA DE MEDICAMENTOS – Dependencia). Síndrome de abstinencia prolongado En algunos casos, los usuarios de benzodiazepinas han desarrollado un síndrome de abstinencia prolongado, con síntomas de abstinencia que duran de semanas a más de 12 meses (véase ABUSO Y DEPENDENCIA DE MEDICAMENTOS – Dependencia). Ciertos eventos clínicos adversos, algunos potencialmente mortales, son una consecuencia directa de la dependencia física al alprazolam. Estos incluyen un espectro de síntomas de abstinencia; el más importante son las convulsiones (véase ABUSO Y DEPENDENCIA DE MEDICAMENTOS). Incluso después de un uso relativamente corto con las dosis recomendadas para el tratamiento de la ansiedad transitoria y del trastorno de ansiedad (es decir, de 0,75 a 4,0 mg al día), existe cierto riesgo de dependencia. Los datos del sistema de notificación espontánea sugieren que el riesgo de dependencia y su gravedad parecen ser mayores en pacientes tratados con dosis superiores a 4 mg/día y durante periodos prolongados (más de 12 semanas). No obstante, en un estudio controlado poscomercialización de suspensión en pacientes con trastorno de angustia, la duración del tratamiento (3 meses frente a 6 meses) no influyó en la capacidad de los pacientes para reducir la dosis hasta cero. En cambio, los pacientes tratados con dosis de alprazolam superiores a 4 mg/día tuvieron más dificultades para reducir la dosis hasta cero que los tratados con menos de 4 mg/día. Importancia de la dosis y riesgos del alprazolam como tratamiento del trastorno de angustia Dado que el tratamiento del trastorno de angustia a menudo requiere el uso de dosis diarias medias de alprazolam superiores a 4 mg, el riesgo de dependencia entre los pacientes con trastorno de angustia puede ser mayor que entre los tratados por ansiedad de menor gravedad. La experiencia en estudios aleatorizados controlados con placebo de suspensión en pacientes con trastorno de angustia mostró una alta tasa de síntomas de rebote y abstinencia en los pacientes tratados con alprazolam en comparación con los tratados con placebo. La recaída o reaparición de la enfermedad se definió como la reaparición de síntomas característicos del trastorno de angustia (principalmente crisis de angustia) a niveles aproximadamente iguales a los observados al inicio, antes del comienzo del tratamiento activo. El rebote se refiere a la reaparición de los síntomas del trastorno de angustia a un nivel sustancialmente mayor en frecuencia o más grave en intensidad que el observado al inicio. Los síntomas de abstinencia se identificaron como aquellos que generalmente no eran característicos del trastorno de angustia y que se produjeron por primera vez con mayor frecuencia durante la suspensión que al inicio. En un ensayo clínico controlado en el que 63 pacientes fueron aleatorizados a alprazolam y en el que se buscaron específicamente síntomas de abstinencia, se identificaron los siguientes como síntomas de abstinencia: percepción sensorial aumentada, alteración de la concentración, disosmia, embotamiento del sensorio, parestesias, calambres musculares, fasciculaciones musculares, diarrea, visión borrosa, disminución del apetito y pérdida de peso. Otros síntomas, como ansiedad e insomnio, se observaron con frecuencia durante la suspensión, pero no fue posible determinar si se debían a la reaparición de la enfermedad, al rebote o a la abstinencia. En dos ensayos controlados de 6 a 8 semanas de duración en los que se midió la capacidad de los pacientes para suspender la medicación, entre el 71 % y el 93 % de los pacientes tratados con alprazolam lograron suspender por completo el tratamiento, frente al 89 %–96 % de los pacientes tratados con placebo. En un estudio controlado poscomercialización de suspensión en pacientes con trastorno de angustia, la duración del tratamiento (3 meses frente a 6 meses) no influyó en la capacidad de los pacientes para reducir la dosis hasta cero. Se observaron convulsiones atribuibles al alprazolam tras la suspensión del medicamento o la reducción de la dosis en 8 de 1980 pacientes con trastorno de angustia o en pacientes participantes en ensayos clínicos en los que se permitieron dosis de alprazolam superiores a 4 mg/día durante más de 3 meses. Cinco de estos casos se produjeron claramente durante una reducción brusca de la dosis o tras la suspensión de dosis diarias de 2 a 10 mg. Tres casos se produjeron en situaciones en las que no había una relación clara con la reducción brusca o la suspensión de la dosis. En un caso, se produjo una convulsión tras la suspensión de una dosis única de 1 mg después de una reducción a un ritmo de 1 mg cada 3 días desde 6 mg al día. En otros dos casos, la relación con la reducción gradual es indeterminada; en ambos, los pacientes habían estado recibiendo dosis de 3 mg al día antes de la convulsión. La duración del uso en los 8 casos mencionados osciló entre 4 y 22 semanas. Ha habido notificaciones voluntarias ocasionales de pacientes que desarrollaron convulsiones aparentemente durante la reducción gradual del alprazolam. El riesgo de convulsiones parece ser mayor entre las 24 y 72 horas posteriores a la suspensión (véase POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN – Suspensión o reducción de la dosis de alprazolam). Estado epiléptico y su tratamiento El sistema voluntario de notificación de eventos médicos muestra que se han notificado convulsiones por abstinencia asociadas a la suspensión del alprazolam. En la mayoría de los casos solo se notificó una única convulsión; no obstante, también se han notificado convulsiones múltiples y estado epiléptico. Síntomas entre dosis Se han notificado ansiedad matutina temprana y aparición de síntomas de ansiedad entre dosis de alprazolam en pacientes con trastorno de angustia que tomaban dosis de mantenimiento prescritas de alprazolam. Estos síntomas pueden reflejar el desarrollo de tolerancia o un intervalo entre dosis más largo que la duración de la acción clínica de la dosis administrada. En cualquier caso, se presume que la dosis prescrita no es suficiente para mantener los niveles plasmáticos por encima de los necesarios para prevenir la recaída, el rebote o los síntomas de abstinencia durante todo el intervalo entre dosis. En estas situaciones, se recomienda administrar la misma dosis diaria total dividida en administraciones más frecuentes (véase POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN). Depresión del SNC y alteración del rendimiento Debido a sus efectos depresores del SNC, debe advertirse a los pacientes que reciben alprazolam que eviten realizar ocupaciones o actividades peligrosas que requieran un estado de alerta mental completo, como manejar maquinaria o conducir un vehículo a motor. Por la misma razón, debe advertirse a los pacientes sobre la ingestión simultánea de alcohol y otros medicamentos depresores del SNC durante el tratamiento con alprazolam. Riesgo de daño fetal Las benzodiazepinas pueden causar potencialmente daño fetal cuando se administran a mujeres embarazadas. Si se utiliza alprazolam durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, debe informarse a la paciente del posible riesgo para el feto. Debido a la experiencia con otros miembros de la clase de las benzodiazepinas, se presume que el alprazolam es capaz de causar un mayor riesgo de anomalías congénitas cuando se administra a una mujer embarazada durante el primer trimestre. Dado que el uso de estos medicamentos rara vez constituye una urgencia, su uso durante el primer trimestre debe evitarse casi siempre. Debe considerarse la posibilidad de que una mujer en edad fértil pueda estar embarazada en el momento de la instauración del tratamiento. Debe aconsejarse a las pacientes que, si quedan embarazadas durante el tratamiento o tienen intención de quedarse embarazadas, comuniquen a sus médicos la conveniencia de suspender el medicamento. Interacción del alprazolam con medicamentos que inhiben el metabolismo a través del citocromo P450 3A El primer paso en el metabolismo del alprazolam es una hidroxilación catalizada por el citocromo P450 3A (CYP3A). Los medicamentos que inhiben esta vía metabólica pueden tener un efecto profundo sobre el aclaramiento del alprazolam. En consecuencia, debe evitarse el alprazolam en los pacientes que reciben inhibidores muy potentes del CYP3A. Con los medicamentos que inhiben el CYP3A en menor medida pero aún de forma significativa, el alprazolam debe utilizarse únicamente con precaución y considerando la reducción adecuada de la dosis. Para algunos medicamentos, la interacción con alprazolam se ha cuantificado con datos clínicos; para otros, las interacciones se predicen a partir de datos in vitro o de la experiencia con medicamentos similares de la misma clase farmacológica. A continuación se indican ejemplos de medicamentos que se sabe que inhiben el metabolismo del alprazolam o de las benzodiazepinas relacionadas, presumiblemente mediante la inhibición del CYP3A. Inhibidores potentes del CYP3A Antifúngicos azólicos El ketoconazol y el itraconazol son inhibidores potentes del CYP3A y se ha demostrado in vivo que aumentan las concentraciones plasmáticas de alprazolam 3,98 veces y 2,70 veces, respectivamente. No se recomienda la coadministración de alprazolam con estos agentes. Otros antifúngicos de tipo azólico también deben considerarse inhibidores potentes del CYP3A y no se recomienda la coadministración de alprazolam con ellos (véase CONTRAINDICACIONES). Medicamentos que han demostrado ser inhibidores del CYP3A sobre la base de estudios clínicos con alprazolam (se recomienda precaución y considerar la reducción adecuada de la dosis de alprazolam durante la coadministración con los siguientes medicamentos) Nefazodona La coadministración de nefazodona duplicó la concentración de alprazolam. Fluvoxamina La coadministración de fluvoxamina aproximadamente duplicó la concentración plasmática máxima de alprazolam, disminuyó el aclaramiento en un 49 %, aumentó la semivida en un 71 % y disminuyó el rendimiento psicomotor medido. Cimetidina La coadministración de cimetidina aumentó la concentración plasmática máxima de alprazolam en un 86 %, disminuyó el aclaramiento en un 42 % y aumentó la semivida en un 16 %. Otros medicamentos que posiblemente afecten al metabolismo del alprazolam Otros medicamentos que posiblemente afecten al metabolismo del alprazolam mediante la inhibición del CYP3A se exponen en la sección PRECAUCIONES (véase PRECAUCIONES – Interacciones farmacológicas).