Guide des médicaments

MISES EN GARDE. Risques liés à l'utilisation concomitante d'opioïdes. L'utilisation concomitante de benzodiazépines, dont l'alprazolam, et d'opioïdes peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante de ces médicaments doit être réservée aux patients pour lesquels les autres options thérapeutiques sont insuffisantes. Des études observationnelles ont montré que l'utilisation concomitante d'analgésiques opioïdes et de benzodiazépines augmente le risque de mortalité d'origine médicamenteuse par rapport à l'utilisation d'opioïdes seuls. Si la décision est prise de prescrire l'alprazolam de manière concomitante avec des opioïdes, prescrivez les posologies efficaces les plus faibles et les durées minimales d'utilisation concomitante, et surveillez étroitement les patients afin de détecter les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. Chez les patients recevant déjà un analgésique opioïde, prescrivez une dose initiale d'alprazolam plus faible que celle indiquée en l'absence d'opioïde et adaptez la posologie selon la réponse clinique. Si un opioïde est introduit chez un patient prenant déjà de l'alprazolam, prescrivez une dose initiale d'opioïde plus faible et adaptez selon la réponse clinique. Informez les patients et leurs aidants des risques de dépression respiratoire et de sédation lorsque l'alprazolam est associé à des opioïdes. Conseillez aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines lourdes tant que les effets de l'utilisation concomitante avec l'opioïde n'auront pas été déterminés (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses). Abus, mésusage et addiction. L'utilisation des benzodiazépines, y compris l'alprazolam, expose les utilisateurs à un risque d'abus, de mésusage et d'addiction, pouvant conduire à un surdosage ou au décès. L'abus et le mésusage des benzodiazépines impliquent souvent (mais pas toujours) des doses supérieures à la posologie maximale recommandée et comprennent fréquemment l'utilisation concomitante d'autres médicaments, d'alcool et/ou de substances illicites, ce qui est associé à une fréquence accrue d'événements indésirables graves, y compris dépression respiratoire, surdosage ou décès (voir PHARMACODÉPENDANCE – Abus). Avant de prescrire l'alprazolam et tout au long du traitement, évaluez chez chaque patient le risque d'abus, de mésusage et d'addiction (par exemple, à l'aide d'un outil de dépistage standardisé). L'utilisation de l'alprazolam, en particulier chez les patients à risque élevé, nécessite une information sur les risques et le bon usage du médicament ainsi qu'une surveillance des signes et symptômes d'abus, de mésusage et d'addiction. Prescrivez la posologie efficace la plus faible ; évitez ou réduisez l'utilisation concomitante de dépresseurs du SNC et d'autres substances associées à un risque d'abus, de mésusage et d'addiction (par exemple, analgésiques opioïdes, psychostimulants) ; et informez les patients sur l'élimination appropriée des médicaments non utilisés. En cas de suspicion de trouble lié à l'usage de substances, évaluez le patient et instaurez (ou orientez-le pour) un traitement précoce adapté. Dépendance et réactions de sevrage. Afin de réduire le risque de réactions de sevrage, utilisez une décroissance progressive pour interrompre l'alprazolam ou en réduire la posologie (un plan de décroissance individualisé doit être appliqué) (voir POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION – Arrêt ou réduction de la posologie de l'alprazolam). Les patients à risque accru d'effets indésirables de sevrage après l'arrêt d'une benzodiazépine ou une réduction rapide de la posologie incluent ceux recevant des posologies plus élevées et ceux ayant des durées de traitement plus longues. Réactions de sevrage aiguës. L'utilisation prolongée des benzodiazépines, y compris l'alprazolam, peut entraîner une dépendance physique cliniquement significative. L'arrêt brutal ou la réduction rapide de la posologie de l'alprazolam après un usage prolongé, ou l'administration de flumazénil (antagoniste benzodiazépinique), peut précipiter des réactions de sevrage aiguës pouvant engager le pronostic vital (par exemple, convulsions) (voir PHARMACODÉPENDANCE – Dépendance). Syndrome de sevrage prolongé. Dans certains cas, des utilisateurs de benzodiazépines ont développé un syndrome de sevrage prolongé, avec des symptômes durant de plusieurs semaines à plus de 12 mois (voir PHARMACODÉPENDANCE – Dépendance). Certains événements cliniques indésirables, parfois mettant en jeu le pronostic vital, sont une conséquence directe de la dépendance physique à l'alprazolam. Ceux-ci comprennent un éventail de symptômes de sevrage, le plus important étant les convulsions (voir PHARMACODÉPENDANCE). Même après une utilisation relativement courte aux doses recommandées pour le traitement de l'anxiété transitoire et des troubles anxieux (soit 0,75 à 4,0 mg/jour), il existe un certain risque de dépendance. Les données issues de la pharmacovigilance suggèrent que le risque de dépendance et sa sévérité semblent plus importants chez les patients traités à des doses supérieures à 4 mg/jour et pendant de longues périodes (plus de 12 semaines). Toutefois, dans une étude post-commercialisation contrôlée d'arrêt chez des patients atteints de trouble panique, la durée du traitement (3 mois contre 6 mois) n'a pas eu d'effet sur la capacité des patients à réduire la dose jusqu'à l'arrêt. En revanche, les patients traités par des doses d'alprazolam supérieures à 4 mg/jour ont eu plus de difficultés à réduire la dose jusqu'à l'arrêt que ceux traités à moins de 4 mg/jour. Importance de la dose et risques de l'alprazolam comme traitement du trouble panique. La prise en charge du trouble panique nécessitant souvent des doses quotidiennes moyennes d'alprazolam supérieures à 4 mg, le risque de dépendance chez les patients atteints de trouble panique peut être plus élevé que chez ceux traités pour une anxiété moins sévère. L'expérience tirée d'études d'arrêt randomisées contrôlées contre placebo chez des patients atteints de trouble panique a montré un taux élevé de symptômes de rebond et de sevrage chez les patients traités par alprazolam par rapport au placebo. La rechute ou la récidive de la maladie a été définie comme un retour des symptômes caractéristiques du trouble panique (principalement les attaques de panique) à des niveaux approximativement équivalents à ceux observés à l'inclusion avant l'instauration du traitement actif. Le rebond désigne un retour des symptômes du trouble panique à un niveau nettement supérieur en fréquence ou en intensité par rapport à l'inclusion. Les symptômes de sevrage ont été définis comme ceux qui n'étaient généralement pas caractéristiques du trouble panique et qui survenaient pour la première fois plus fréquemment lors de l'arrêt qu'à l'inclusion. Dans un essai clinique contrôlé incluant 63 patients randomisés sous alprazolam et recherchant spécifiquement les symptômes de sevrage, les symptômes suivants ont été identifiés : exacerbation des perceptions sensorielles, troubles de la concentration, dysosmie, obnubilation, paresthésies, crampes musculaires, secousses musculaires, diarrhée, vision floue, diminution de l'appétit et perte de poids. D'autres symptômes, tels que l'anxiété et l'insomnie, ont été fréquemment observés lors de l'arrêt, sans pouvoir déterminer s'ils étaient liés à une récidive, un rebond ou un sevrage. Dans deux essais contrôlés d'une durée de 6 à 8 semaines évaluant la capacité des patients à interrompre le traitement, 71 à 93 % des patients traités par alprazolam ont pu interrompre complètement le traitement, contre 89 à 96 % des patients sous placebo. Dans une étude post-commercialisation contrôlée d'arrêt chez des patients atteints de trouble panique, la durée du traitement (3 mois contre 6 mois) n'a pas eu d'effet sur la capacité des patients à réduire la dose jusqu'à l'arrêt. Des convulsions attribuables à l'alprazolam ont été observées après l'arrêt du médicament ou la réduction de la dose chez 8 patients sur 1980 atteints de trouble panique ou chez des patients participant à des essais cliniques où des doses d'alprazolam supérieures à 4 mg/jour pendant plus de 3 mois étaient autorisées. Cinq de ces cas sont clairement survenus lors d'une réduction brutale de la dose ou d'un arrêt à partir de doses quotidiennes de 2 à 10 mg. Trois cas sont survenus dans des situations où il n'y avait pas de relation claire avec une réduction brutale de la dose ou un arrêt. Dans un cas, des convulsions sont survenues après l'arrêt d'une dose unique de 1 mg, après une décroissance de 1 mg tous les 3 jours à partir de 6 mg/jour. Dans deux autres cas, la relation avec la décroissance est indéterminée ; dans ces deux cas, les patients recevaient des doses de 3 mg/jour avant les convulsions. La durée d'utilisation dans ces 8 cas variait de 4 à 22 semaines. Des cas occasionnels ont été rapportés de manière spontanée de patients ayant développé des convulsions au cours d'une décroissance apparemment progressive de l'alprazolam. Le risque de convulsions semble maximal entre 24 et 72 heures après l'arrêt (voir POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION – Arrêt ou réduction de la posologie de l'alprazolam). État de mal épileptique et son traitement. Le système de notifications spontanées d'événements médicaux montre que des convulsions de sevrage ont été rapportées en association avec l'arrêt de l'alprazolam. Dans la plupart des cas, seule une convulsion isolée a été rapportée ; cependant, des convulsions multiples et des états de mal épileptique ont également été rapportés. Symptômes inter-doses. Une anxiété matinale précoce et la survenue de symptômes anxieux entre les prises d'alprazolam ont été rapportées chez des patients atteints de trouble panique recevant des doses d'entretien prescrites. Ces symptômes peuvent refléter le développement d'une tolérance ou un intervalle entre les prises supérieur à la durée d'action clinique de la dose administrée. Dans les deux cas, on suppose que la dose prescrite est insuffisante pour maintenir les concentrations plasmatiques au-dessus des niveaux nécessaires à la prévention des symptômes de rechute, de rebond ou de sevrage sur la durée totale de l'intervalle entre les prises. Dans ces situations, il est recommandé d'administrer la même dose quotidienne totale, répartie en prises plus fréquentes (voir POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION). Dépression du SNC et altération des performances. En raison de ses effets dépresseurs sur le SNC, les patients recevant de l'alprazolam doivent être avertis de ne pas exercer de professions ou d'activités dangereuses nécessitant une vigilance mentale complète, telles que l'utilisation de machines ou la conduite d'un véhicule automobile. Pour la même raison, les patients doivent être avertis de la consommation simultanée d'alcool et d'autres dépresseurs du SNC pendant le traitement par alprazolam. Risque de toxicité fœtale. Les benzodiazépines peuvent potentiellement causer des effets délétères chez le fœtus lorsqu'elles sont administrées à des femmes enceintes. Si l'alprazolam est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte pendant le traitement, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. En raison de l'expérience acquise avec d'autres membres de la classe des benzodiazépines, on suppose que l'alprazolam est susceptible d'entraîner un risque accru de malformations congénitales lorsqu'il est administré à une femme enceinte au cours du premier trimestre. L'utilisation de ces médicaments relevant rarement de l'urgence, leur emploi au cours du premier trimestre doit presque toujours être évité. La possibilité qu'une femme en âge de procréer soit enceinte au moment de l'instauration du traitement doit être prise en compte. Les patientes doivent être informées que si elles deviennent enceintes pendant le traitement ou envisagent une grossesse, elles doivent en discuter avec leur médecin afin d'évaluer l'opportunité d'arrêter le médicament. Interactions de l'alprazolam avec les médicaments inhibant le métabolisme via le cytochrome P450 3A. La première étape du métabolisme de l'alprazolam est une hydroxylation catalysée par le cytochrome P450 3A (CYP3A). Les médicaments qui inhibent cette voie métabolique peuvent avoir un effet majeur sur la clairance de l'alprazolam. Par conséquent, l'alprazolam doit être évité chez les patients recevant des inhibiteurs très puissants du CYP3A. Avec les médicaments inhibant le CYP3A à un degré moindre mais néanmoins significatif, l'alprazolam ne doit être utilisé qu'avec prudence et en envisageant une réduction posologique appropriée. Pour certains médicaments, une interaction avec l'alprazolam a été quantifiée à partir de données cliniques ; pour d'autres, les interactions sont prédites à partir de données in vitro et/ou de l'expérience avec des médicaments similaires de la même classe pharmacologique. Voici des exemples de médicaments connus pour inhiber le métabolisme de l'alprazolam et/ou des benzodiazépines apparentées, vraisemblablement via une inhibition du CYP3A. Inhibiteurs puissants du CYP3A. Antifongiques azolés. Le kétoconazole et l'itraconazole sont des inhibiteurs puissants du CYP3A et il a été démontré in vivo qu'ils augmentent les concentrations plasmatiques d'alprazolam respectivement de 3,98 et 2,70 fois. La co-administration d'alprazolam avec ces agents n'est pas recommandée. Les autres antifongiques de type azolé doivent également être considérés comme des inhibiteurs puissants du CYP3A et leur co-administration avec l'alprazolam n'est pas recommandée (voir CONTRE-INDICATIONS). Médicaments démontrés comme inhibiteurs du CYP3A sur la base d'études cliniques avec l'alprazolam (la prudence et l'envisagement d'une réduction posologique appropriée de l'alprazolam sont recommandés lors de la co-administration). Néfazodone : la co-administration de néfazodone a multiplié par deux la concentration d'alprazolam. Fluvoxamine : la co-administration de fluvoxamine a approximativement doublé la concentration plasmatique maximale d'alprazolam, diminué la clairance de 49 %, augmenté la demi-vie de 71 % et réduit les performances psychomotrices mesurées. Cimétidine : la co-administration de cimétidine a augmenté la concentration plasmatique maximale d'alprazolam de 86 %, diminué la clairance de 42 % et augmenté la demi-vie de 16 %. Autres médicaments pouvant affecter le métabolisme de l'alprazolam : ils sont abordés dans la rubrique PRÉCAUTIONS (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).