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ADVERTENCIAS Riesgos por uso concomitante con opioides El uso concomitante de benzodiazepinas, incluido el alprazolam, y opioides puede ocasionar sedación profunda, depresión respiratoria, coma y muerte. Por estos riesgos, reserve la prescripción concomitante de estos fármacos para pacientes en los que las opciones terapéuticas alternativas resulten insuficientes. Estudios observacionales han demostrado que el uso concomitante de analgésicos opioides y benzodiazepinas incrementa el riesgo de mortalidad relacionada con medicamentos en comparación con el uso de opioides en monoterapia. Si decide prescribir alprazolam de forma concomitante con opioides, prescriba las dosis efectivas más bajas y las duraciones mínimas de uso concomitante, y vigile estrechamente a los pacientes en busca de signos y síntomas de depresión respiratoria y sedación. En pacientes que ya reciben un analgésico opioide, prescriba una dosis inicial de alprazolam inferior a la indicada en ausencia de opioide y ajústela según la respuesta clínica. Si se inicia un opioide en un paciente que ya toma alprazolam, prescriba una dosis inicial más baja del opioide y ajústela según la respuesta clínica. Advierta a los pacientes y a los cuidadores sobre los riesgos de depresión respiratoria y sedación cuando se utiliza alprazolam con opioides. Aconseje a los pacientes que no conduzcan ni manejen maquinaria pesada hasta haberse establecido los efectos del uso concomitante con el opioide (véase PRECAUCIONES – Interacciones farmacológicas). Abuso, uso indebido y adicción El uso de benzodiazepinas, incluido el alprazolam, expone a los usuarios a riesgos de abuso, uso indebido y adicción, que pueden conducir a sobredosis o muerte. El abuso y el uso indebido de benzodiazepinas a menudo (pero no siempre) implican el empleo de dosis superiores a las recomendadas como máximo y, con frecuencia, el uso concomitante de otros medicamentos, alcohol u otras sustancias ilícitas, lo que se asocia con una mayor frecuencia de desenlaces adversos graves, incluidas depresión respiratoria, sobredosis o muerte (véase ABUSO Y DEPENDENCIA DE MEDICAMENTOS – Abuso). Antes de prescribir alprazolam y a lo largo del tratamiento, evalúe el riesgo de abuso, uso indebido y adicción de cada paciente (p. ej., utilizando una herramienta de cribado estandarizada). El uso de alprazolam, en particular en pacientes con riesgo elevado, requiere asesoramiento sobre los riesgos y el uso adecuado del medicamento, junto con monitorización de signos y síntomas de abuso, uso indebido y adicción. Prescriba la dosis efectiva más baja; evite o minimice el uso concomitante de depresores del SNC y otras sustancias asociadas con abuso, uso indebido y adicción (p. ej., analgésicos opioides, estimulantes); y asesore a los pacientes sobre la eliminación adecuada del medicamento no utilizado. Si se sospecha un trastorno por uso de sustancias, evalúe al paciente e instaure (o derive para) un tratamiento temprano, según corresponda. Reacciones de dependencia y abstinencia Para reducir el riesgo de reacciones de abstinencia, utilice una reducción gradual para suspender alprazolam o reducir la dosis (debe utilizarse un plan de reducción específico para cada paciente) (véase POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN – Discontinuación o reducción de dosis de alprazolam). Los pacientes con mayor riesgo de reacciones adversas de abstinencia tras la discontinuación de benzodiazepinas o la reducción rápida de la dosis son aquellos que toman dosis más altas y los que han recibido tratamiento durante más tiempo. Reacciones de abstinencia aguda El uso continuado de benzodiazepinas, incluido el alprazolam, puede dar lugar a dependencia física clínicamente significativa. La suspensión brusca o la reducción rápida de la dosis de alprazolam tras su uso continuado, o la administración de flumazenilo (un antagonista de las benzodiazepinas), puede precipitar reacciones de abstinencia aguda, que pueden ser potencialmente mortales (p. ej., convulsiones) (véase ABUSO Y DEPENDENCIA DE MEDICAMENTOS – Dependencia). Síndrome de abstinencia prolongado En algunos casos, los usuarios de benzodiazepinas han desarrollado un síndrome de abstinencia prolongado, con síntomas que duran semanas o más de 12 meses (véase ABUSO Y DEPENDENCIA DE MEDICAMENTOS – Dependencia). Algunos episodios clínicos adversos, algunos potencialmente mortales, son consecuencia directa de la dependencia física al alprazolam. Estos incluyen un espectro de síntomas de abstinencia; el más importante son las convulsiones (véase ABUSO Y DEPENDENCIA DE MEDICAMENTOS). Incluso tras un uso relativamente breve a las dosis recomendadas para el tratamiento de la ansiedad transitoria y del trastorno de ansiedad (es decir, 0,75 a 4,0 mg al día), existe cierto riesgo de dependencia. Los datos del sistema de notificación espontánea sugieren que el riesgo de dependencia y su gravedad parecen ser mayores en pacientes tratados con dosis superiores a 4 mg/día y durante períodos prolongados (más de 12 semanas). Sin embargo, en un estudio poscomercialización controlado de discontinuación en pacientes con trastorno de angustia, la duración del tratamiento (3 meses frente a 6 meses) no influyó en la capacidad de los pacientes para reducir la dosis hasta cero. Por el contrario, los pacientes tratados con dosis de alprazolam superiores a 4 mg/día tuvieron mayor dificultad para reducir la dosis hasta cero que aquellos tratados con menos de 4 mg/día. La importancia de la dosis y los riesgos del alprazolam como tratamiento del trastorno de angustia Dado que el manejo del trastorno de angustia a menudo requiere dosis diarias medias de alprazolam superiores a 4 mg, el riesgo de dependencia en pacientes con trastorno de angustia puede ser mayor que en aquellos tratados por ansiedad menos grave. La experiencia en estudios aleatorizados controlados con placebo de discontinuación en pacientes con trastorno de angustia mostró una elevada tasa de síntomas de rebote y abstinencia en pacientes tratados con alprazolam frente a los tratados con placebo. La recaída o retorno de la enfermedad se definió como el retorno de los síntomas característicos del trastorno de angustia (principalmente crisis de angustia) a niveles aproximadamente iguales a los observados al inicio antes de iniciar el tratamiento activo. El rebote se refiere al retorno de los síntomas del trastorno de angustia a un nivel sustancialmente mayor en frecuencia o más grave en intensidad que el observado al inicio. Los síntomas de abstinencia se identificaron como aquellos que generalmente no son característicos del trastorno de angustia y que aparecieron por primera vez con mayor frecuencia durante la discontinuación que al inicio. En un ensayo clínico controlado en el que 63 pacientes fueron aleatorizados a alprazolam y en el que se buscaron específicamente síntomas de abstinencia, se identificaron los siguientes: percepción sensorial aumentada, alteración de la concentración, disosmia, sensorio obnubilado, parestesias, calambres musculares, fasciculaciones, diarrea, visión borrosa, disminución del apetito y pérdida de peso. Otros síntomas, como ansiedad e insomnio, se observaron con frecuencia durante la discontinuación, pero no pudo determinarse si se debían al retorno de la enfermedad, rebote o abstinencia. En dos ensayos controlados de 6 a 8 semanas de duración en los que se midió la capacidad de los pacientes para discontinuar la medicación, entre el 71 % y el 93 % de los pacientes tratados con alprazolam consiguió retirar completamente el tratamiento, frente al 89 %–96 % de los pacientes tratados con placebo. En un estudio poscomercialización controlado de discontinuación en pacientes con trastorno de angustia, la duración del tratamiento (3 meses frente a 6 meses) no influyó en la capacidad de los pacientes para reducir la dosis hasta cero. Se observaron convulsiones atribuibles al alprazolam tras la discontinuación o reducción de la dosis del fármaco en 8 de 1980 pacientes con trastorno de angustia o en pacientes que participaban en ensayos clínicos en los que se permitían dosis de alprazolam superiores a 4 mg/día durante más de 3 meses. Cinco de estos casos ocurrieron claramente durante una reducción brusca de la dosis o la discontinuación de dosis diarias de 2 a 10 mg. Tres casos ocurrieron en situaciones en las que no había una relación clara con la reducción brusca de la dosis o la discontinuación. En un caso, la convulsión ocurrió tras la discontinuación de una dosis única de 1 mg después de reducir a un ritmo de 1 mg cada 3 días desde 6 mg diarios. En otros dos casos, la relación con la reducción es indeterminada; en ambos los pacientes habían recibido dosis de 3 mg al día antes de la convulsión. La duración del uso en los 8 casos anteriores osciló entre 4 y 22 semanas. Se han recibido notificaciones voluntarias ocasionales de pacientes que desarrollaron convulsiones aparentemente durante una reducción gradual del alprazolam. El riesgo de convulsiones parece ser mayor entre 24 y 72 horas tras la discontinuación (véase POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN – Discontinuación o reducción de dosis de alprazolam). Estado epiléptico y su tratamiento El sistema de notificación voluntaria de eventos médicos muestra que se han notificado convulsiones por abstinencia asociadas a la discontinuación del alprazolam. En la mayoría de los casos solo se notificó una crisis única; sin embargo, también se notificaron crisis múltiples y estado epiléptico. Síntomas entre dosis Se han notificado ansiedad matutina temprana y aparición de síntomas de ansiedad entre dosis de alprazolam en pacientes con trastorno de angustia que toman las dosis de mantenimiento prescritas de alprazolam. Estos síntomas pueden reflejar el desarrollo de tolerancia o un intervalo entre dosis superior a la duración de la acción clínica de la dosis administrada. En cualquier caso, se presume que la dosis prescrita no es suficiente para mantener concentraciones plasmáticas superiores a las necesarias para prevenir la recaída, el rebote o los síntomas de abstinencia durante todo el intervalo entre dosis. En estas situaciones, se recomienda administrar la misma dosis diaria total dividida en administraciones más frecuentes (véase POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN). Depresión del SNC y deterioro del rendimiento Debido a sus efectos depresores sobre el SNC, debe advertirse a los pacientes que reciben alprazolam que se abstengan de realizar ocupaciones o actividades peligrosas que requieran alerta mental completa, como manejar maquinaria o conducir un vehículo a motor. Por el mismo motivo, debe advertirse a los pacientes sobre la ingestión simultánea de alcohol y otros fármacos depresores del SNC durante el tratamiento con alprazolam. Riesgo de daño fetal Las benzodiazepinas pueden causar potencialmente daño fetal cuando se administran a mujeres embarazadas. Si se utiliza alprazolam durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este fármaco, debe informarse a la paciente del posible riesgo para el feto. Por la experiencia con otros miembros de la clase de las benzodiazepinas, se asume que el alprazolam puede causar un aumento del riesgo de anomalías congénitas cuando se administra a una mujer embarazada durante el primer trimestre. Dado que el uso de estos fármacos rara vez es urgente, su empleo durante el primer trimestre debe evitarse casi siempre. Debe considerarse la posibilidad de que una mujer en edad fértil pueda estar embarazada en el momento de iniciar el tratamiento. Debe aconsejarse a las pacientes que, si quedan embarazadas durante el tratamiento o tienen intención de quedarse embarazadas, lo comuniquen a su médico para valorar la conveniencia de suspender el fármaco. Interacción del alprazolam con fármacos que inhiben el metabolismo a través del citocromo P450 3A El paso inicial del metabolismo del alprazolam es una hidroxilación catalizada por el citocromo P450 3A (CYP3A). Los fármacos que inhiben esta vía metabólica pueden tener un efecto profundo sobre el aclaramiento del alprazolam. En consecuencia, debe evitarse el alprazolam en pacientes que reciban inhibidores muy potentes del CYP3A. Con fármacos que inhiben el CYP3A en un grado menor pero aún significativo, el alprazolam debe utilizarse únicamente con precaución y considerando una reducción de dosis adecuada. Para algunos fármacos, la interacción con el alprazolam se ha cuantificado con datos clínicos; para otros, las interacciones se predicen a partir de datos in vitro o de la experiencia con fármacos similares de la misma clase farmacológica. A continuación, se presentan ejemplos de fármacos conocidos por inhibir el metabolismo del alprazolam u otras benzodiazepinas relacionadas, presumiblemente mediante la inhibición del CYP3A. Inhibidores potentes del CYP3A Antifúngicos azólicos: el ketoconazol y el itraconazol son inhibidores potentes del CYP3A y se ha demostrado in vivo que aumentan las concentraciones plasmáticas de alprazolam 3,98 y 2,70 veces, respectivamente. No se recomienda la coadministración de alprazolam con estos agentes. Otros antifúngicos de tipo azólico también deben considerarse inhibidores potentes del CYP3A y no se recomienda la coadministración de alprazolam con ellos (véase CONTRAINDICACIONES). Fármacos demostrados como inhibidores del CYP3A sobre la base de estudios clínicos con alprazolam (se recomienda precaución y considerar una reducción adecuada de la dosis de alprazolam durante la coadministración con los siguientes fármacos) Nefazodona: la coadministración de nefazodona aumentó al doble la concentración de alprazolam. Fluvoxamina: la coadministración de fluvoxamina aproximadamente duplicó la concentración plasmática máxima de alprazolam, disminuyó el aclaramiento en un 49 %, aumentó la semivida en un 71 % y redujo el rendimiento psicomotor medido. Cimetidina: la coadministración de cimetidina aumentó la concentración plasmática máxima de alprazolam en un 86 %, disminuyó el aclaramiento en un 42 % y aumentó la semivida en un 16 %. Otros fármacos que posiblemente afectan al metabolismo del alprazolam Otros fármacos que posiblemente afectan al metabolismo del alprazolam por inhibición del CYP3A se exponen en la sección PRECAUCIONES (véase PRECAUCIONES – Interacciones farmacológicas).