Afobam

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ Риски при одновременном применении с опиоидами Одновременное применение бензодиазепинов, включая алпразолам, и опиоидов может привести к выраженной седации, угнетению дыхания, коме и летальному исходу. В связи с этим совместное назначение указанных препаратов следует ограничивать пациентами, у которых альтернативные варианты лечения недостаточны. По данным наблюдательных исследований, одновременное применение опиоидных анальгетиков и бензодиазепинов повышает риск смертности, связанной с приёмом препаратов, по сравнению с применением одних только опиоидов. Если принято решение назначить алпразолам одновременно с опиоидами, следует использовать минимальные эффективные дозы и минимальную продолжительность одновременного применения, а также тщательно наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов угнетения дыхания и седации. Пациентам, уже получающим опиоидный анальгетик, начальную дозу алпразолама следует снижать по сравнению с применением без опиоида и подбирать с учётом клинического ответа. Если опиоид назначается пациенту, уже принимающему алпразолам, начальную дозу опиоида следует уменьшить и подбирать с учётом клинического ответа. Пациентов и лиц, осуществляющих уход, необходимо информировать о рисках угнетения дыхания и седации при совместном применении алпразолама и опиоидов. Пациентам следует рекомендовать воздерживаться от управления транспортными средствами и обслуживания тяжёлой техники до выяснения индивидуальных эффектов совместного применения с опиоидом (см. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ — Лекарственные взаимодействия). Злоупотребление, неправильное применение и формирование зависимости Применение бензодиазепинов, включая алпразолам, сопряжено с риском злоупотребления, неправильного применения и формирования зависимости, что может привести к передозировке или летальному исходу. Злоупотребление и неправильное применение бензодиазепинов часто (но не всегда) связаны с приёмом доз, превышающих максимальную рекомендованную, и нередко сопровождаются одновременным приёмом других лекарственных средств, алкоголя и/или запрещённых веществ, что повышает частоту серьёзных нежелательных исходов, включая угнетение дыхания, передозировку и летальный исход (см. ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ И ЗАВИСИМОСТЬ — Злоупотребление). Перед назначением алпразолама и на протяжении всего курса лечения следует оценивать индивидуальный риск злоупотребления, неправильного применения и формирования зависимости (например, с помощью стандартизированных скрининговых инструментов). Применение алпразолама, особенно у пациентов с повышенным риском, требует консультирования о рисках и правильном применении препарата, а также мониторинга признаков злоупотребления, неправильного применения и зависимости. Назначайте минимальную эффективную дозу; избегайте или минимизируйте одновременное применение средств, угнетающих ЦНС, и иных веществ, ассоциированных со злоупотреблением (например, опиоидных анальгетиков, психостимуляторов); информируйте пациентов о правильной утилизации неиспользованного препарата. При подозрении на расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, обследуйте пациента и при необходимости начните лечение либо направьте к специалисту. Зависимость и реакции отмены Для снижения риска реакций отмены прекращение терапии алпразоламом или снижение дозы следует осуществлять путём постепенного снижения дозы (план постепенной отмены должен подбираться индивидуально) (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ — Прекращение приёма или снижение дозы алпразолама). К пациентам с повышенным риском нежелательных реакций отмены после прекращения приёма бензодиазепинов или быстрого снижения дозы относятся лица, получавшие более высокие дозы, и лица с большей длительностью применения. Острые реакции отмены Длительное применение бензодиазепинов, включая алпразолам, может приводить к клинически значимой физической зависимости. Резкое прекращение или быстрое снижение дозы алпразолама после длительного применения, а также введение флумазенила (антагониста бензодиазепинов) могут спровоцировать острые реакции отмены, которые могут быть жизнеугрожающими (например, судороги) (см. ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ И ЗАВИСИМОСТЬ — Зависимость). Затяжной синдром отмены В ряде случаев у пациентов, принимавших бензодиазепины, развивался затяжной синдром отмены с длительностью симптомов от нескольких недель до более чем 12 месяцев (см. ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ И ЗАВИСИМОСТЬ — Зависимость). Некоторые нежелательные клинические явления, в том числе жизнеугрожающие, являются прямым следствием физической зависимости от алпразолама. К ним относятся симптомы отмены различного спектра; наиболее значимым из них являются судороги (см. ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ И ЗАВИСИМОСТЬ). Даже при относительно непродолжительном применении в дозах, рекомендованных для лечения транзиторной тревоги и тревожных расстройств (0,75–4,0 мг/сут), сохраняется определённый риск зависимости. Данные системы спонтанных сообщений свидетельствуют о том, что риск зависимости и её выраженность выше у пациентов, получавших более 4 мг/сут в течение длительного времени (более 12 нед). Тем не менее в контролируемом пострегистрационном исследовании прекращения терапии у пациентов с паническим расстройством продолжительность лечения (3 мес против 6 мес) не влияла на возможность постепенно снизить дозу до полной отмены. В то же время у пациентов, получавших алпразолам в дозах более 4 мг/сут, отмечались большие трудности при снижении дозы до полной отмены по сравнению с пациентами, получавшими менее 4 мг/сут. Значение дозы и риски алпразолама при лечении панического расстройства Поскольку лечение панического расстройства нередко требует применения средних суточных доз алпразолама выше 4 мг, риск зависимости у пациентов с паническим расстройством может быть выше, чем у пациентов, получающих лечение по поводу менее выраженной тревоги. В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях прекращения терапии у пациентов с паническим расстройством была отмечена высокая частота симптомов «рикошета» и отмены при лечении алпразоламом по сравнению с группой плацебо. Рецидивом или возвратом заболевания считалось возвращение характерных для панического расстройства симптомов (преимущественно панических атак) до уровня, приблизительно соответствующего исходному до начала активной терапии. Под «рикошетом» подразумевается возвращение симптомов панического расстройства на уровень, существенно превышающий исходный по частоте или тяжести. Симптомами отмены считались те, которые в целом не являлись характерными для панического расстройства и впервые возникали чаще в период отмены, чем на исходном уровне. В контролируемом клиническом исследовании, в котором 63 пациента были рандомизированы для приёма алпразолама и в котором специально оценивались симптомы отмены, в качестве таковых были идентифицированы: повышение чувствительности восприятия, нарушение концентрации внимания, дизосмия, помрачение сознания, парестезии, мышечные судороги, мышечные подёргивания, диарея, нечёткость зрения, снижение аппетита и снижение массы тела. Другие симптомы, такие как тревога и бессонница, часто наблюдались при отмене, однако установить, обусловлены ли они возвратом заболевания, «рикошетом» или отменой, не представлялось возможным. В двух контролируемых исследованиях продолжительностью 6–8 нед, в которых оценивалась способность пациентов прекратить приём препарата, 71–93 % пациентов, получавших алпразолам, полностью отменили терапию по сравнению с 89–96 % пациентов в группе плацебо. В контролируемом пострегистрационном исследовании прекращения терапии у пациентов с паническим расстройством продолжительность лечения (3 мес против 6 мес) не влияла на возможность снижения дозы до полной отмены. Судороги, связанные с применением алпразолама, наблюдались после прекращения приёма препарата или снижения дозы у 8 из 1980 пациентов с паническим расстройством либо у участников клинических исследований, в которых были разрешены дозы алпразолама более 4 мг/сут на протяжении более 3 мес. Пять из этих случаев чётко возникли при резком снижении дозы или прекращении приёма суточных доз 2–10 мг. Три случая возникли в ситуациях, в которых отсутствовала чёткая связь с резким снижением дозы или прекращением приёма. В одном случае судороги развились после отмены однократной дозы 1 мг при ранее проводимом снижении со скоростью 1 мг каждые 3 дня от 6 мг/сут. В двух других случаях связь со снижением дозы оставалась неопределённой; в обоих случаях пациенты получали 3 мг/сут до развития судорог. Продолжительность применения в указанных 8 случаях составила от 4 до 22 нед. Имеются отдельные добровольные сообщения о развитии судорог у пациентов, по-видимому, проводивших постепенное снижение дозы алпразолама. Наибольший риск судорог, по-видимому, отмечается через 24–72 ч после отмены (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ — Прекращение приёма или снижение дозы алпразолама). Эпилептический статус и его лечение По данным системы добровольных сообщений о медицинских событиях, в связи с прекращением приёма алпразолама сообщалось о судорогах отмены. В большинстве случаев сообщалось об одиночном эпизоде судорог, однако описаны также множественные эпизоды и эпилептический статус. Симптомы в межинтервальный период У пациентов с паническим расстройством, получающих назначенные поддерживающие дозы алпразолама, сообщалось об утренней тревоге и появлении тревожных симптомов в промежутках между приёмами препарата. Эти симптомы могут отражать развитие толерантности или превышение длительности клинического действия принятой дозы интервалом между приёмами. В обоих случаях предполагается, что назначенная доза недостаточна для поддержания концентрации препарата в плазме выше уровня, необходимого для предотвращения рецидива, «рикошета» или симптомов отмены на протяжении всего интервала между приёмами. В подобных ситуациях рекомендуется ту же суммарную суточную дозу распределять на более частые приёмы (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ). Угнетение ЦНС и нарушение работоспособности В связи с угнетающим действием на ЦНС пациентам, получающим алпразолам, следует воздерживаться от занятий потенциально опасной деятельностью, требующей полной концентрации внимания, такой как обслуживание механизмов или управление транспортными средствами. По той же причине необходимо предостерегать пациентов от одновременного употребления алкоголя и других препаратов, угнетающих ЦНС, в период лечения алпразоламом. Риск нанесения вреда плоду Бензодиазепины могут оказывать вредное воздействие на плод при применении у беременных женщин. Если алпразолам применяется во время беременности или беременность наступает во время приёма препарата, пациентку необходимо информировать о потенциальной опасности для плода. На основании опыта применения других бензодиазепинов предполагается, что алпразолам может повышать риск врождённых аномалий при применении в I триместре беременности. Поскольку применение этих препаратов редко связано с экстренной необходимостью, в I триместре их использование следует, как правило, избегать. Следует учитывать возможность наступления беременности у женщины детородного возраста к моменту начала терапии. Пациенток необходимо информировать о том, что при наступлении беременности или планировании беременности им следует обсудить с врачом целесообразность отмены препарата. Взаимодействие алпразолама с препаратами, ингибирующими метаболизм через цитохром P450 3A Начальной стадией метаболизма алпразолама является гидроксилирование, катализируемое цитохромом P450 3A (CYP3A). Лекарственные средства, ингибирующие данный путь метаболизма, могут оказывать существенное влияние на клиренс алпразолама. В связи с этим алпразолам следует избегать у пациентов, получающих очень мощные ингибиторы CYP3A. При применении препаратов с менее выраженным, но всё же значимым ингибирующим действием на CYP3A алпразолам следует применять с осторожностью и рассматривать целесообразность снижения дозы. Для некоторых препаратов взаимодействие с алпразоламом количественно охарактеризовано клиническими данными; для других — прогнозируется на основании данных in vitro и/или опыта применения сходных препаратов того же фармакологического класса. Ниже приводятся примеры препаратов, ингибирующих метаболизм алпразолама и/или родственных бензодиазепинов, предположительно за счёт ингибирования CYP3A. Мощные ингибиторы CYP3A Азольные противогрибковые средства Кетоконазол и итраконазол являются мощными ингибиторами CYP3A; in vivo показано, что они повышают концентрацию алпразолама в плазме в 3,98 и 2,70 раза соответственно. Одновременное применение алпразолама с этими препаратами не рекомендуется. Другие азольные противогрибковые средства также следует считать мощными ингибиторами CYP3A, и их одновременное применение с алпразоламом не рекомендуется (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Препараты, признанные ингибиторами CYP3A на основании клинических исследований с алпразоламом (при одновременном применении рекомендуется осторожность и рассмотрение целесообразности снижения дозы алпразолама) Нефазодон Одновременное применение нефазодона увеличивало концентрацию алпразолама вдвое. Флувоксамин Одновременное применение флувоксамина приблизительно удваивало максимальную концентрацию алпразолама в плазме, снижало клиренс на 49 %, увеличивало период полувыведения на 71 % и снижало психомоторные показатели. Циметидин Одновременное применение циметидина повышало максимальную концентрацию алпразолама в плазме на 86 %, снижало клиренс на 42 % и увеличивало период полувыведения на 16 %. Прочие препараты, потенциально влияющие на метаболизм алпразолама Прочие препараты, возможно, влияющие на метаболизм алпразолама посредством ингибирования CYP3A, рассмотрены в разделе ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ (см. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ — Лекарственные взаимодействия).