Guide des médicaments

MISES EN GARDE. Risques liés à l'association avec les opioïdes. L'utilisation concomitante de benzodiazépines, dont l'alprazolam, et d'opioïdes peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques, réservez la prescription concomitante de ces médicaments aux patients pour lesquels les alternatives thérapeutiques sont insuffisantes. Des études observationnelles ont démontré que l'association d'analgésiques opioïdes et de benzodiazépines augmente le risque de mortalité d'origine médicamenteuse par rapport à l'usage des opioïdes seuls. Si la décision de prescrire de l'alprazolam en association avec des opioïdes est prise, prescrivez les posologies efficaces les plus faibles et les durées d'utilisation concomitante minimales, et surveillez étroitement les patients à la recherche de signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. Chez les patients recevant déjà un analgésique opioïde, prescrivez une dose initiale d'alprazolam plus faible que celle indiquée en l'absence d'opioïde et adaptez la posologie en fonction de la réponse clinique. Si un opioïde est initié chez un patient déjà traité par alprazolam, prescrivez une dose initiale d'opioïde plus faible et adaptez la posologie en fonction de la réponse clinique. Informez les patients et leurs aidants des risques de dépression respiratoire et de sédation lorsque l'alprazolam est utilisé avec des opioïdes. Conseillez aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines lourdes tant que les effets de l'association à l'opioïde n'ont pas été déterminés (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses). Abus, mésusage et dépendance. L'utilisation des benzodiazépines, dont l'alprazolam, expose les utilisateurs à des risques d'abus, de mésusage et de dépendance, pouvant conduire à un surdosage ou au décès. L'abus et le mésusage des benzodiazépines impliquent souvent (mais pas toujours) l'utilisation de doses supérieures à la posologie maximale recommandée et s'accompagnent fréquemment de l'usage concomitant d'autres médicaments, d'alcool et/ou de substances illicites, ce qui est associé à une fréquence accrue d'événements indésirables graves, dont la dépression respiratoire, le surdosage ou le décès (voir PHARMACODÉPENDANCE – Abus). Avant de prescrire l'alprazolam et tout au long du traitement, évaluez le risque d'abus, de mésusage et de dépendance de chaque patient (p. ex. à l'aide d'un outil de dépistage standardisé). L'utilisation de l'alprazolam, en particulier chez les patients à risque accru, nécessite une information sur les risques et le bon usage de l'alprazolam, ainsi qu'une surveillance des signes et symptômes d'abus, de mésusage et de dépendance. Prescrivez la posologie efficace la plus faible ; évitez ou limitez l'utilisation concomitante de dépresseurs du SNC et d'autres substances associées à l'abus, au mésusage et à la dépendance (p. ex. analgésiques opioïdes, psychostimulants) ; et informez les patients de l'élimination appropriée des médicaments non utilisés. En cas de suspicion de trouble lié à l'usage de substances, évaluez le patient et instaurez (ou orientez-le vers) un traitement précoce, selon le cas. Réactions de dépendance et de sevrage. Afin de réduire le risque de réactions de sevrage, procédez à une diminution progressive pour interrompre l'alprazolam ou en réduire la posologie (un schéma de décroissance individualisé doit être utilisé) (voir POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION – Arrêt ou réduction de la posologie de l'alprazolam). Les patients exposés à un risque accru de réactions indésirables de sevrage après l'arrêt d'une benzodiazépine ou une réduction posologique rapide sont ceux recevant des posologies plus élevées et ceux ayant des durées d'utilisation plus longues. Réactions de sevrage aiguës. L'utilisation continue de benzodiazépines, dont l'alprazolam, peut entraîner une dépendance physique cliniquement significative. L'arrêt brutal ou la réduction posologique rapide de l'alprazolam après un usage prolongé, ou l'administration de flumazénil (antagoniste des benzodiazépines), peuvent précipiter des réactions de sevrage aiguës, pouvant engager le pronostic vital (p. ex. convulsions) (voir PHARMACODÉPENDANCE – Dépendance). Syndrome de sevrage prolongé. Dans certains cas, les utilisateurs de benzodiazépines ont développé un syndrome de sevrage prolongé, avec des symptômes de sevrage persistant pendant des semaines à plus de 12 mois (voir PHARMACODÉPENDANCE – Dépendance). Certains événements cliniques indésirables, dont certains engagent le pronostic vital, sont la conséquence directe de la dépendance physique à l'alprazolam. Ils comprennent un éventail de symptômes de sevrage ; le plus important est la crise convulsive (voir PHARMACODÉPENDANCE). Même après un usage relativement court aux doses recommandées pour le traitement de l'anxiété transitoire et du trouble anxieux (c.-à-d. 0,75 à 4,0 mg par jour), il existe un certain risque de dépendance. Les données du système de notification spontanée suggèrent que le risque de dépendance et sa sévérité semblent plus importants chez les patients traités à des doses supérieures à 4 mg/jour et pendant de longues périodes (plus de 12 semaines). Toutefois, dans une étude contrôlée d'arrêt après commercialisation chez des patients atteints de trouble panique, la durée du traitement (3 mois comparés à 6 mois) n'a eu aucun effet sur la capacité des patients à diminuer la dose jusqu'à zéro. À l'inverse, les patients traités par alprazolam à des doses supérieures à 4 mg/jour ont rencontré davantage de difficultés à diminuer la dose jusqu'à zéro que ceux traités à moins de 4 mg/jour. L'importance de la dose et les risques de l'alprazolam dans le traitement du trouble panique. La prise en charge du trouble panique nécessitant souvent des doses quotidiennes moyennes d'alprazolam supérieures à 4 mg, le risque de dépendance chez les patients atteints de trouble panique peut être plus élevé que chez ceux traités pour une anxiété moins sévère. L'expérience issue d'études d'arrêt randomisées contrôlées contre placebo chez des patients atteints de trouble panique a montré un taux élevé de symptômes de rebond et de sevrage chez les patients traités par alprazolam par rapport aux patients sous placebo. La rechute ou la réapparition de la maladie a été définie comme un retour des symptômes caractéristiques du trouble panique (principalement les attaques de panique) à des niveaux approximativement équivalents à ceux observés à l'inclusion, avant l'instauration du traitement actif. Le rebond désigne le retour des symptômes du trouble panique à un niveau substantiellement plus important en fréquence, ou plus sévère en intensité, que ceux observés à l'inclusion. Les symptômes de sevrage ont été identifiés comme ceux qui n'étaient généralement pas caractéristiques du trouble panique et qui survenaient pour la première fois plus fréquemment lors de l'arrêt qu'à l'inclusion. Dans un essai clinique contrôlé au cours duquel 63 patients ont été randomisés sous alprazolam et où les symptômes de sevrage ont été spécifiquement recherchés, les symptômes suivants ont été identifiés comme symptômes de sevrage : exacerbation des perceptions sensorielles, troubles de la concentration, dysosmie, obnubilation, paresthésies, crampes musculaires, fasciculations musculaires, diarrhée, vision floue, diminution de l'appétit et perte de poids. D'autres symptômes, tels que l'anxiété et l'insomnie, ont été fréquemment observés lors de l'arrêt, mais il n'a pas été possible de déterminer s'ils étaient dus à une réapparition de la maladie, à un rebond ou à un sevrage. Dans deux essais contrôlés d'une durée de 6 à 8 semaines au cours desquels la capacité des patients à interrompre le traitement a été évaluée, 71 à 93 % des patients traités par alprazolam ont arrêté complètement le traitement, contre 89 à 96 % des patients sous placebo. Dans une étude contrôlée d'arrêt après commercialisation chez des patients atteints de trouble panique, la durée du traitement (3 mois comparés à 6 mois) n'a eu aucun effet sur la capacité des patients à diminuer la dose jusqu'à zéro. Des convulsions imputables à l'alprazolam ont été observées après arrêt ou réduction de la dose chez 8 patients sur 1980 atteints de trouble panique ou participant à des essais cliniques où des doses d'alprazolam supérieures à 4 mg/jour pendant plus de 3 mois étaient autorisées. Cinq de ces cas sont clairement survenus lors d'une réduction brutale de la dose ou d'un arrêt à partir de doses quotidiennes de 2 à 10 mg. Trois cas sont survenus dans des situations où il n'existait pas de lien évident avec une réduction brutale de la dose ou un arrêt. Dans un cas, la convulsion est survenue après l'arrêt à partir d'une dose unique de 1 mg, après une décroissance au rythme de 1 mg tous les 3 jours à partir de 6 mg par jour. Dans deux autres cas, la relation avec la décroissance est indéterminée ; dans ces deux cas, les patients recevaient 3 mg par jour avant la convulsion. La durée d'utilisation dans les 8 cas ci-dessus était comprise entre 4 et 22 semaines. Il existe également des signalements occasionnels et spontanés de patients ayant développé des convulsions apparemment lors d'une décroissance progressive de l'alprazolam. Le risque de convulsions semble le plus élevé 24 à 72 heures après l'arrêt (voir POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION – Arrêt ou réduction de la posologie de l'alprazolam). État de mal épileptique et sa prise en charge. Le système de notification spontanée des événements médicaux indique que des convulsions de sevrage ont été rapportées en lien avec l'arrêt de l'alprazolam. Dans la plupart des cas, une seule crise convulsive a été rapportée ; toutefois, plusieurs crises et un état de mal épileptique ont également été rapportés. Symptômes inter-doses. Une anxiété matinale précoce et l'apparition de symptômes anxieux entre les prises d'alprazolam ont été rapportées chez des patients atteints de trouble panique recevant des doses d'entretien prescrites d'alprazolam. Ces symptômes peuvent traduire le développement d'une tolérance ou un intervalle entre les prises supérieur à la durée d'action clinique de la dose administrée. Dans les deux cas, on présume que la dose prescrite est insuffisante pour maintenir des concentrations plasmatiques supérieures à celles nécessaires pour prévenir la rechute, le rebond ou les symptômes de sevrage sur l'ensemble de l'intervalle entre les prises. Dans ces situations, il est recommandé d'administrer la même dose quotidienne totale en plusieurs prises plus fréquentes (voir POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION). Dépression du SNC et altération des performances. En raison de ses effets dépresseurs sur le SNC, il convient de mettre en garde les patients recevant de l'alprazolam contre l'exercice d'activités professionnelles à risque ou exigeant une vigilance mentale complète, telles que l'utilisation de machines ou la conduite d'un véhicule à moteur. Pour la même raison, il convient de mettre en garde les patients contre la consommation simultanée d'alcool et d'autres dépresseurs du SNC pendant le traitement par alprazolam. Risque de toxicité fœtale. Les benzodiazépines peuvent potentiellement entraîner une toxicité fœtale lorsqu'elles sont administrées à des femmes enceintes. Si l'alprazolam est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte pendant la prise du médicament, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. En raison de l'expérience acquise avec d'autres membres de la classe des benzodiazépines, on suppose que l'alprazolam peut accroître le risque d'anomalies congénitales lorsqu'il est administré à une femme enceinte au cours du premier trimestre. L'utilisation de ces médicaments relevant rarement de l'urgence, leur usage au cours du premier trimestre doit presque toujours être évité. La possibilité qu'une femme en âge de procréer soit enceinte au moment de l'instauration du traitement doit être prise en compte. Les patientes doivent être informées que si elles deviennent enceintes pendant le traitement ou ont l'intention de le devenir, elles doivent en discuter avec leur médecin quant à l'opportunité d'arrêter le médicament. Interaction de l'alprazolam avec les médicaments qui inhibent le métabolisme via le cytochrome P4503A. La première étape du métabolisme de l'alprazolam est une hydroxylation catalysée par le cytochrome P450 3A (CYP3A). Les médicaments qui inhibent cette voie métabolique peuvent avoir un effet profond sur la clairance de l'alprazolam. Par conséquent, l'alprazolam doit être évité chez les patients recevant des inhibiteurs très puissants du CYP3A. Avec des médicaments inhibant le CYP3A à un degré moindre mais néanmoins significatif, l'alprazolam ne doit être utilisé qu'avec prudence et en envisageant une réduction posologique appropriée. Pour certains médicaments, une interaction avec l'alprazolam a été quantifiée par des données cliniques ; pour d'autres, les interactions sont prédites à partir de données in vitro et/ou de l'expérience acquise avec des médicaments similaires de la même classe pharmacologique. Les exemples suivants illustrent des médicaments connus pour inhiber le métabolisme de l'alprazolam et/ou des benzodiazépines apparentées, vraisemblablement par inhibition du CYP3A. Inhibiteurs puissants du CYP3A. Antifongiques azolés. Le kétoconazole et l'itraconazole sont des inhibiteurs puissants du CYP3A et il a été démontré in vivo qu'ils augmentent les concentrations plasmatiques d'alprazolam d'un facteur 3,98 et 2,70, respectivement. La co-administration d'alprazolam avec ces agents n'est pas recommandée. Les autres antifongiques de type azolé doivent également être considérés comme des inhibiteurs puissants du CYP3A, et la co-administration d'alprazolam avec ces produits n'est pas recommandée (voir CONTRE-INDICATIONS). Médicaments démontrés comme inhibiteurs du CYP3A sur la base d'études cliniques portant sur l'alprazolam (prudence et réduction posologique appropriée de l'alprazolam recommandées lors de la co-administration avec les médicaments suivants). Néfazodone. La co-administration de néfazodone a doublé la concentration d'alprazolam. Fluvoxamine. La co-administration de fluvoxamine a approximativement doublé la concentration plasmatique maximale d'alprazolam, diminué la clairance de 49 %, augmenté la demi-vie de 71 % et diminué les performances psychomotrices mesurées. Cimétidine. La co-administration de cimétidine a augmenté la concentration plasmatique maximale d'alprazolam de 86 %, diminué la clairance de 42 % et augmenté la demi-vie de 16 %. Autres médicaments susceptibles d'affecter le métabolisme de l'alprazolam. D'autres médicaments susceptibles d'affecter le métabolisme de l'alprazolam par inhibition du CYP3A sont abordés dans la rubrique PRÉCAUTIONS (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).