Akantior

Grupo farmacoterapéutico: Oftalmológicos, otros antiinfecciosos, código ATC: S01AX24 La queratitis por Acanthamoeba es una infección corneal grave y progresiva caracterizada por dolor intenso, fotofobia y amenaza para la visión. La queratitis por Acanthamoeba es una enfermedad muy rara que afecta principalmente a usuarios de lentes de contacto, con una incidencia de 1-4 por millón. Los resultados de una cohorte de 227 pacientes en un estudio retrospectivo evidenciaron diferencias considerables en los abordajes terapéuticos; la combinación de polihexanida a una concentración de 0,2 mg/ml y propamidina a una concentración de 1,0 mg/ml se empleó en 45 pacientes, y el 57,8 % de los pacientes se curaron en el plazo de un año. Mecanismo de acción La farmacodinamia no se evaluó en ensayos clínicos. La polihexanida actúa tanto sobre los trofozoítos activos como sobre las formas quísticas latentes del protozoo Acanthamoeba. La polihexanida es un polímero policatiónico compuesto por unidades de biguanida de hexametileno y posee un mecanismo de acción dual dirigido que comprende: Alteración de las membranas celulares del protozoo Acanthamoeba. La polihexanida, cargada positivamente, se une a la bicapa fosfolipídica de carga negativa de las membranas de los trofozoítos, lo que provoca daño de la membrana, lisis celular y muerte celular por extravasación de componentes celulares esenciales. La polihexanida también es capaz de penetrar el ostiolo de Acanthamoeba en su fase enquistada y lograr el mismo efecto. Este efecto repercute solo de forma marginal sobre los fosfolípidos neutros de las membranas celulares de los mamíferos. Unión al ADN. Una vez que la polihexanida ha atravesado la membrana celular, condensa y daña los cromosomas del protozoo Acanthamoeba. La polihexanida interactúa ampliamente con el esqueleto fosfatado del ADN y bloquea el proceso de replicación del ADN del protozoo Acanthamoeba. Este mecanismo se limita a las células de Acanthamoeba, ya que la polihexanida no puede penetrar el núcleo de las células de mamífero. Eficacia clínica La eficacia absoluta de Akantior se determinó comparando los resultados obtenidos en un ensayo clínico de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con principio activo, con datos de control histórico procedentes de sujetos que no recibieron tratamiento. Estos sujetos se identificaron a partir de una revisión sistemática de la literatura científica (n = 56); la tasa de curación clínica sin intervención quirúrgica en este grupo de control histórico fue del 19,6 % (IC del 95 %: 10,2 %; 32,4 %). El 80,4 % restante de los pacientes precisó intervención quirúrgica (queratoplastia 38/56: 67,9 % [48,0 %; 83,0 %], enucleación 4/56: 7,1 % [3,0 %; 18,0 %] o procedimiento quirúrgico menor 4/56: 7,1 % [1,0 %; 29,0 %]). El efecto del tratamiento (porcentaje de pacientes curados sin intervención quirúrgica) de Akantior en comparación con la ausencia de tratamiento (control histórico) se muestra en la Tabla 2. El efecto del tratamiento estimado en ausencia de tratamiento del 30,7 % (IC del 95 %: 14,2 %; 47,2 %) se determinó también a partir de los resultados obtenidos con el comparador seleccionado en el estudio 043 y el estudio retrospectivo ampliado publicado por Papa et al. 2020. Sumando simplemente el valor estimado del 30,7 %, el efecto placebo estimado alcanzaría una tasa hipotética de curación clínica del 50,3 % (IC del 95 %: 36,6 %; 64,1 %). Tabla 2. Eficacia absoluta de Akantior Tratamiento Akantior + placebo Sin tratamiento Fuente Ensayo clínico de fase III Control histórico n 66 56 Curados 56 11 Tasa de curación clínica (IC binomial exacto del 95 %) 84,8 % (73,9 %; 92,5 %) 19,6 % (10,2 %; 32,4 %) Tasa de curación clínica ajustada por el valor del 30,7 % derivado de estudios adicionales (IC binomial exacto del 95 %) 84,8 % (73,9 %; 92,5 %) 50,3 % (36,6 %; 64,1 %) Efecto del tratamiento – diferencia de medias (IC binomial exacto del 95 %), sin ajustar 65,2 % (49,3 %; 77,5 %) Efecto del tratamiento – diferencia de medias (IC binomial exacto del 95 %) ajustada con base en los resultados de estudios adicionales 34,5 % (16,8 %; 49,8 %) IC = intervalo de confianza En el ensayo clínico de fase III, se utilizó como control activo polihexanida a una concentración de 0,2 mg/ml con propamidina 1 mg/ml. Se incluyeron en este estudio un total de 135 pacientes con queratitis por Acanthamoeba sin antecedentes de tratamiento antiamebiano previo. Se excluyó a los sujetos que requirieron intervención quirúrgica urgente en cualquiera de los ojos por queratitis por Acanthamoeba avanzada (p. ej., por adelgazamiento/lisis corneal avanzados). La media de edad global fue de 36,5 años; el 58,2 % de los pacientes eran mujeres. Cuatro pacientes tenían entre 15 y 17 años y dos pacientes eran mayores de 65 años. Los pacientes se aleatorizaron 1:1 para recibir Akantior con placebo (n = 69) o la combinación de polihexanida a una concentración de 0,2 mg/ml con propamidina a una concentración de 1 mg/ml (n = 66). Ambos grupos de tratamiento siguieron la misma pauta posológica, con una fase intensiva de tratamiento de 19 días (16 veces al día durante 5 días, 8 veces al día durante 7 días, 6 veces al día durante otros 7 días) únicamente durante el día, seguida de tratamiento 4 veces al día hasta la resolución de la queratitis. Los investigadores recibieron asimismo instrucciones sobre cuándo interrumpir o reanudar el tratamiento (véase la sección 4.2). Se permitió el tratamiento durante un máximo de un año. De los 135 pacientes incluidos, 127 (66 pacientes con Akantior y 61 pacientes con el comparador) presentaban un diagnóstico confirmado de queratitis por Acanthamoeba mediante microscopia confocal in vivo, PCR o cultivo. La población por intención de tratar (ITT) incluyó a 127 pacientes y la población por protocolo (PP) incluyó a 119 sujetos (62 con Akantior y 57 con el comparador). La variable principal de eficacia fue la tasa de curación clínica en los 12 meses posteriores a la aleatorización. Los pacientes que precisaron un escalado de dosis por empeoramiento de la enfermedad (n = 4), todos ellos en el grupo de monoterapia, se clasificaron como fracasos terapéuticos en el análisis principal. Los análisis se realizaron en la población ITT. Se definió la curación clínica como la ausencia de queratitis que requiriese tratamiento, ausencia o leve presencia de conjuntivitis, ausencia de limbitis, escleritis o inflamación de la cámara anterior, y ausencia de recidiva en los 30 días posteriores a la suspensión de todos los tratamientos tópicos administrados frente a la queratitis por Acanthamoeba. La tasa de curación clínica observada en el estudio se presenta en la Tabla 3. Tabla 3. Análisis principal de eficacia: tasa de curación a los 12 meses Tratamiento n Curados % curados (IC del 95 %) Diferencia de proporciones (IC del 95 %) Akantior + placebo 66 56 84,8 % (73,9 %; 92,5 %) -0,04 (-0,15; 0,08) Polihexanida 0,2 mg/ml + propamidina 1 mg/ml 61 54 88,5 % (77,8 %; 95,3 %) IC = intervalo de confianza La mediana del tiempo hasta la curación fue de 140 días (IC del 95 %: 117; 150) con polihexanida a una concentración de 0,8 mg/ml y de 114 días (91; 127) en el grupo control (p = 0,0442, prueba de rangos logarítmicos). Un total de 2 sujetos fueron sometidos a trasplante corneal, ambos en el grupo de tratamiento con polihexanida 0,8 mg/ml con placebo (1 sujeto fue clasificado como «infiltrados corneales» y, por lo tanto, no se incluyó en la tabla correspondiente como «trasplante corneal»). Se observaron pequeñas diferencias entre las modalidades de tratamiento en la proporción de fracasos terapéuticos (sujetos que se retiraron precozmente): 10/66 (15,2 %) en el grupo de polihexanida 0,8 mg/ml y 7/61 (11,5 %) en el grupo de polihexanida 0,2 mg/ml con propamidina 1 mg/ml. Población pediátrica La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con Akantior en todos los subgrupos de la población pediátrica con queratitis por Acanthamoeba (véase la sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico).