Akantior

Фармакотерапевтическая группа: офтальмологические препараты, прочие противомикробные средства, код АТХ: S01AX24 Акантамёбный кератит — тяжёлая прогрессирующая инфекция роговицы, характеризующаяся выраженной болью, светобоязнью и угрозой потери зрения. Акантамёбный кератит представляет собой весьма редкое заболевание, поражающее преимущественно лиц, пользующихся контактными линзами; частота составляет 1–4 случая на 1 млн населения. Результаты ретроспективного исследования когорты из 227 пациентов показали значительные различия в подходах к лечению; комбинация полигексанида в концентрации 0,2 мг/мл и пропамидина в концентрации 1,0 мг/мл применялась у 45 пациентов, при этом у 57,8 % больных излечение достигалось в течение одного года. Механизм действия Фармакодинамика в клинических исследованиях не изучалась. Полигексанид действует как на активные трофозоиты, так и на покоящиеся цистные формы простейших рода Acanthamoeba. Полигексанид представляет собой поликатионный полимер, состоящий из звеньев гексаметиленбигуанида, и обладает двойным целенаправленным механизмом действия, включающим: Нарушение целостности клеточных мембран простейших Acanthamoeba. Положительно заряженный полигексанид связывается с отрицательно заряженным фосфолипидным бислоем мембран трофозоитов, вызывая повреждение мембраны, лизис клетки и её гибель вследствие утечки жизненно важных компонентов клетки. Полигексанид также способен проникать через остиолу Acanthamoeba в инцистированной стадии и оказывать аналогичное действие. Этот эффект лишь незначительно затрагивает нейтральные фосфолипиды в мембранах клеток млекопитающих. Связывание с ДНК. После проникновения через клеточную мембрану полигексанид конденсирует и повреждает хромосомы простейших Acanthamoeba. Полигексанид активно взаимодействует с фосфатным остовом ДНК и блокирует процесс репликации ДНК у простейших Acanthamoeba. Данный механизм ограничен клетками Acanthamoeba, поскольку полигексанид не способен проникать в ядра клеток млекопитающих. Клиническая эффективность Абсолютная эффективность препарата Akantior была определена путём сопоставления результатов рандомизированного двойного слепого активно-контролируемого клинического исследования III фазы с историческими контрольными данными лиц, не получавших лечения. Эти лица были выявлены на основании систематического обзора научной литературы (n = 56); частота клинического излечения без хирургического вмешательства в данной исторической контрольной группе составила 19,6 % (95 % ДИ: 10,2 %; 32,4 %). Остальные 80,4 % пациентов нуждались в хирургическом вмешательстве (кератопластика 38/56: 67,9 % [48,0 %; 83,0 %], энуклеация 4/56: 7,1 % [3,0 %; 18,0 %] либо малое хирургическое вмешательство 4/56: 7,1 % [1,0 %; 29,0 %]). Эффект лечения (доля пациентов, излеченных без хирургического вмешательства) препаратом Akantior в сравнении с отсутствием лечения (исторический контроль) представлен в таблице 2. Расчётный эффект лечения в отсутствие терапии в 30,7 % (95 % ДИ: 14,2 %; 47,2 %) также был определён на основании результатов, полученных с выбранным компаратором в исследовании 043, и расширенного ретроспективного исследования, опубликованного Papa et al. в 2020 году. При простом прибавлении расчётной величины 30,7 % предполагаемый плацебо-эффект достиг бы гипотетической частоты клинического излечения 50,3 % (95 % ДИ: 36,6 %; 64,1 %). Таблица 2. Абсолютная эффективность препарата Akantior Лечение Akantior + плацебо Без лечения Источник Клиническое исследование III фазы Исторический контроль n 66 56 Излечено 56 11 Частота клинического излечения (точный биномиальный 95 % ДИ) 84,8 % (73,9 %; 92,5 %) 19,6 % (10,2 %; 32,4 %) Частота клинического излечения, скорректированная на величину 30,7 %, полученную из дополнительных исследований (точный биномиальный 95 % ДИ) 84,8 % (73,9 %; 92,5 %) 50,3 % (36,6 %; 64,1 %) Эффект лечения — средняя разность (точный биномиальный 95 % ДИ), нескорректированная 65,2 % (49,3 %; 77,5 %) Эффект лечения — средняя разность (точный биномиальный 95 % ДИ), скорректированная по результатам дополнительных исследований 34,5 % (16,8 %; 49,8 %) ДИ = доверительный интервал В клиническом исследовании III фазы в качестве активного контроля применялся полигексанид в концентрации 0,2 мг/мл совместно с пропамидином 1 мг/мл. В исследование было включено в общей сложности 135 пациентов с акантамёбным кератитом без предшествующей противоамёбной терапии в анамнезе. Пациенты, нуждавшиеся в неотложном хирургическом вмешательстве на любом глазу вследствие прогрессирующего акантамёбного кератита (например, вследствие выраженного истончения/лизиса роговицы), исключались. Общий средний возраст составил 36,5 года; 58,2 % пациентов были женского пола. Четверо пациентов были в возрасте 15–17 лет и двое — старше 65 лет. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для применения препарата Akantior с плацебо (n = 69) либо комбинации полигексанида в концентрации 0,2 мг/мл с пропамидином в концентрации 1 мг/мл (n = 66). В обеих группах лечения применялся одинаковый режим дозирования с интенсивной 19-дневной фазой терапии (16 раз в сутки в течение 5 дней, 8 раз в сутки в течение 7 дней, 6 раз в сутки в течение последующих 7 дней) только в дневное время с последующим лечением 4 раза в сутки до разрешения кератита. Исследователи также получили инструкции о том, когда следует прекратить или возобновить лечение (см. раздел 4.2). Допустимая продолжительность лечения составляла не более одного года. Из 135 включённых пациентов у 127 (66 пациентов в группе Akantior и 61 пациент в группе компаратора) диагноз акантамёбного кератита был подтверждён прижизненной конфокальной микроскопией, ПЦР или посевом. Популяция оценки по принципу «намерения лечить» (intent-to-treat, ITT) включала 127 пациентов, а популяция «по протоколу» (per-protocol, PP) — 119 лиц (62 в группе Akantior и 57 в группе компаратора). Первичной конечной точкой эффективности являлась частота клинического излечения в течение 12 месяцев после рандомизации. Пациенты, потребовавшие повышения дозы вследствие ухудшения течения заболевания (n = 4), все в группе монотерапии, классифицировались как неудачи лечения в первичном анализе. Анализы выполнялись в ITT-популяции. Клиническое излечение определялось как отсутствие кератита, требующего лечения, отсутствие либо лёгкое течение конъюнктивита, отсутствие лимбита, склерита или воспаления передней камеры глаза, а также отсутствие рецидива в течение 30 дней после прекращения всей местной терапии акантамёбного кератита. Частота клинического излечения, отмеченная в исследовании, представлена в таблице 3. Таблица 3. Первичный анализ эффективности: частота излечения в течение 12 месяцев Лечение n Излечено % излеченных (95 % ДИ) Разность долей (95 % ДИ) Akantior + плацебо 66 56 84,8 % (73,9 %; 92,5 %) −0,04 (−0,15; 0,08) Полигексанид 0,2 мг/мл + пропамидин 1 мг/мл 61 54 88,5 % (77,8 %; 95,3 %) ДИ = доверительный интервал Медиана времени до излечения составила 140 дней (95 % ДИ: 117; 150) для полигексанида в концентрации 0,8 мг/мл и 114 дней (91; 127) в контрольной группе (p = 0,0442, логранговый критерий). В общей сложности 2 пациентам была выполнена трансплантация роговицы, оба — в группе лечения полигексанидом 0,8 мг/мл с плацебо (1 пациент был отнесён к категории «инфильтраты роговицы» и поэтому не был включён в соответствующую таблицу как «трансплантация роговицы»). Между видами лечения отмечались небольшие различия по доле неудач лечения (пациенты, выбывшие досрочно): 10/66 (15,2 %) в группе полигексанида 0,8 мг/мл и 7/61 (11,5 %) в группе полигексанида 0,2 мг/мл с пропамидином 1 мг/мл. Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство о представлении результатов исследований препарата Akantior во всех подгруппах детского населения с акантамёбным кератитом (см. раздел 4.2 относительно сведений о применении у детей).