Akantior

Фармакотерапевтична група: офтальмологічні засоби, інші протиінфекційні засоби, код АТХ: S01AX24 Акантамебний кератит — це тяжка прогресуюча інфекція рогівки, що характеризується інтенсивним болем, світлобоязню та загрозою для зору. Акантамебний кератит є дуже рідкісним захворюванням, яке переважно уражає осіб, що користуються контактними лінзами, із частотою 1–4 випадки на мільйон. Результати когортного ретроспективного дослідження за участю 227 пацієнтів продемонстрували значні відмінності у підходах до лікування; комбінацію полігексаніду в концентрації 0,2 мг/мл та пропамідину в концентрації 1,0 мг/мл застосовували у 45 пацієнтів, при цьому 57,8 % пацієнтів було вилікувано протягом одного року. Механізм дії Фармакодинаміка у клінічних дослідженнях не вивчалася. Полігексанід діє як на активні трофозоїти, так і на сплячі цистні форми найпростішого роду Acanthamoeba. Полігексанід є полікатіонним полімером, що складається з ланок гексаметиленбігуаніду, та має подвійний цілеспрямований механізм дії, який включає: Порушення цілісності клітинних мембран найпростішого Acanthamoeba. Позитивно заряджений полігексанід зв’язується з негативно зарядженим фосфоліпідним бішаром мембран трофозоїтів, спричиняючи ушкодження мембрани, лізис клітини та її загибель унаслідок витоку життєво важливих клітинних компонентів. Полігексанід також здатний проникати через остіолу Acanthamoeba у цистній стадії та досягати такого ж ефекту. Цей ефект має лише незначний вплив на нейтральні фосфоліпіди в мембранах клітин ссавців. Зв’язування з ДНК. Після проникнення через клітинну мембрану полігексанід конденсує та ушкоджує хромосоми найпростішого Acanthamoeba. Полігексанід широко взаємодіє з фосфатним кістяком ДНК та блокує процес реплікації ДНК найпростішого Acanthamoeba. Цей механізм обмежений клітинами Acanthamoeba, оскільки полігексанід не здатний проникати в ядро клітин ссавців. Клінічна ефективність Абсолютну ефективність препарату Akantior визначали шляхом порівняння результатів, отриманих у рандомізованому подвійному сліпому клінічному дослідженні ІІІ фази з активним контролем, з історичними контрольними даними щодо осіб, які не отримували лікування. Цих осіб було ідентифіковано на підставі систематичного огляду наукової літератури (n = 56); частота клінічного одужання без хірургічного втручання у цій історичній контрольній групі становила 19,6 % (95 % ДІ: 10,2 %; 32,4 %). Решта 80,4 % пацієнтів потребувала хірургічного втручання (кератопластика 38/56: 67,9 % [48,0 %; 83,0 %], енуклеація 4/56: 7,1 % [3,0 %; 18,0 %] або малі хірургічні втручання 4/56: 7,1 % [1,0 %; 29,0 %]). Терапевтичний ефект (відсоток пацієнтів, у яких досягнуто одужання без хірургічного втручання) препарату Akantior порівняно з відсутністю лікування (історичний контроль) наведено в Таблиці 2. Розрахунковий терапевтичний ефект за відсутності лікування на рівні 30,7 % (95 % ДІ: 14,2 %; 47,2 %) також було визначено на підставі результатів, отриманих з обраним препаратом порівняння в дослідженні 043 та розширеному ретроспективному дослідженні, опублікованому Papa et al. 2020. Шляхом простого додавання розрахункового значення 30,7 % розрахунковий ефект плацебо досягав би гіпотетичної частоти клінічного одужання 50,3 % (95 % ДІ: 36,6 %; 64,1 %). Таблиця 2. Абсолютна ефективність препарату Akantior Лікування Akantior + плацебо Без лікування Джерело Клінічне дослідження ІІІ фази Історичний контроль n 66 56 Одужали 56 11 Частота клінічного одужання (точний біноміальний 95 % ДІ) 84,8 % (73,9 %; 92,5 %) 19,6 % (10,2 %; 32,4 %) Частота клінічного одужання, скоригована на значення 30,7 %, отримане з додаткових досліджень (точний біноміальний 95 % ДІ) 84,8 % (73,9 %; 92,5 %) 50,3 % (36,6 %; 64,1 %) Терапевтичний ефект — середня різниця (точний біноміальний 95 % ДІ), нескоригована 65,2 % (49,3 %; 77,5 %) Терапевтичний ефект — середня різниця (точний біноміальний 95 % ДІ), скоригована на підставі результатів додаткових досліджень 34,5 % (16,8 %; 49,8 %) ДІ = довірчий інтервал У клінічному дослідженні ІІІ фази як активний контроль застосовували полігексанід у концентрації 0,2 мг/мл з пропамідином 1 мг/мл. До цього дослідження було залучено загалом 135 пацієнтів з акантамебним кератитом без попереднього протиамебного лікування в анамнезі. Осіб, які потребували невідкладного хірургічного втручання на будь-якому оці у зв’язку з запущеним акантамебним кератитом (наприклад, через виражене стоншення/лізис рогівки), було виключено. Загальний середній вік становив 36,5 року; 58,2 % пацієнтів становили жінки. Четверо пацієнтів були віком 15–17 років, а двоє — віком понад 65 років. Пацієнтів було рандомізовано у співвідношенні 1:1 для отримання препарату Akantior з плацебо (n = 69) або комбінації полігексаніду в концентрації 0,2 мг/мл з пропамідином у концентрації 1 мг/мл (n = 66). В обох групах лікування дотримувалися однакового режиму дозування з інтенсивною 19-денною фазою лікування (16 разів на добу впродовж 5 днів, 8 разів на добу впродовж 7 днів, 6 разів на добу впродовж наступних 7 днів) лише у денний час, після чого здійснювали лікування 4 рази на добу до повного зникнення проявів кератиту. Дослідники також отримували вказівки щодо того, коли припиняти або відновлювати лікування (див. розділ 4.2). Лікування дозволялося протягом не більше одного року. Зі 135 залучених пацієнтів у 127 (66 пацієнтів — препарат Akantior та 61 пацієнт — препарат порівняння) діагноз акантамебного кератиту було підтверджено за допомогою конфокальної мікроскопії in vivo, ПЛР або культурального дослідження. До популяції за призначеним лікуванням (ITT) увійшло 127 пацієнтів, до популяції за протоколом (PP) — 119 осіб (62 — препарат Akantior та 57 — препарат порівняння). Первинною кінцевою точкою ефективності була частота клінічного одужання протягом 12 місяців після рандомізації. Пацієнтів, які потребували підвищення дози у зв’язку з погіршенням захворювання (n = 4), усі з групи монотерапії, у первинному аналізі було класифіковано як таких, у яких лікування виявилося неефективним. Аналізи проводили в популяції ITT. Клінічне одужання визначали як відсутність кератиту, який потребує лікування, відсутність або легкий ступінь кон’юнктивіту, відсутність лімбіту, склериту або запалення передньої камери ока, а також відсутність рецидиву протягом 30 днів після припинення всього місцевого лікування, призначеного з приводу акантамебного кератиту. Частоту клінічного одужання, що спостерігалася у дослідженні, наведено в Таблиці 3. Таблиця 3. Первинний аналіз ефективності: частота одужання протягом 12 місяців Лікування n Одужали % одужання (95 % ДІ) Різниця у часткáх (95 % ДІ) Akantior + плацебо 66 56 84,8 % (73,9 %; 92,5 %) -0,04 (-0,15; 0,08) Полігексанід 0,2 мг/мл + пропамідин 1 мг/мл 61 54 88,5 % (77,8 %; 95,3 %) ДІ = довірчий інтервал Медіана часу до одужання становила 140 днів (95 % ДІ: 117; 150) для полігексаніду в концентрації 0,8 мг/мл та 114 днів (91; 127) у контрольній групі (p = 0,0442, лог-ранговий тест). Загалом у 2 осіб виконано трансплантацію рогівки, обидва випадки — у групі лікування полігексанідом 0,8 мг/мл з плацебо (1 пацієнта було класифіковано як такого, що має «інфільтрати рогівки», тому його не було включено до відповідної таблиці як «трансплантація рогівки»). Між видами лікування спостерігалися незначні відмінності у частці випадків неефективності лікування (осіб, які достроково припинили участь): 10/66 (15,2 %) у групі полігексаніду 0,8 мг/мл та 7/61 (11,5 %) у групі полігексаніду 0,2 мг/мл з пропамідином 1 мг/мл. Педіатрична популяція Європейське агентство з лікарських засобів звільнило від обов’язку подавати результати досліджень препарату Akantior у всіх підгрупах педіатричної популяції з акантамебним кератитом (інформацію щодо застосування у педіатричній практиці див. у розділі 4.2).