Akantior

Groupe pharmacothérapeutique : ophtalmologiques, autres anti-infectieux, code ATC : S01AX24 La kératite à Acanthamoeba est une infection cornéenne grave et évolutive, caractérisée par des douleurs intenses, une photophobie et une menace pour la vision. La kératite à Acanthamoeba est une maladie très rare touchant principalement les porteurs de lentilles de contact, avec une incidence de 1 à 4 par million. Les résultats d'une cohorte de 227 patients dans une étude rétrospective ont montré des différences considérables dans les approches thérapeutiques ; l'association de polihexanide à une concentration de 0,2 mg/ml et de propamidine à une concentration de 1,0 mg/ml a été utilisée chez 45 patients, et 57,8 % des patients ont été guéris en un an. Mécanisme d'action La pharmacodynamie n'a pas été évaluée dans les essais cliniques. Le polihexanide agit à la fois sur les trophozoïtes actifs et sur les formes kystiques dormantes du protozoaire Acanthamoeba. Le polihexanide est un polymère polycationique composé d'unités d'hexaméthylène biguanide et possède un double mécanisme d'action ciblé impliquant : Une perturbation des membranes cellulaires du protozoaire Acanthamoeba. Le polihexanide chargé positivement se lie à la bicouche phospholipidique chargée négativement des membranes des trophozoïtes, entraînant des lésions membranaires, une lyse cellulaire et la mort cellulaire par fuite des composants cellulaires essentiels. Le polihexanide est également capable de pénétrer l'ostiole d'Acanthamoeba au stade enkysté et d'obtenir le même effet. Cet effet n'a qu'un impact marginal sur les phospholipides neutres des membranes cellulaires des mammifères. Une liaison à l'ADN. Une fois que le polihexanide a traversé la membrane cellulaire, il condense et endommage les chromosomes du protozoaire Acanthamoeba. Le polihexanide interagit de manière étendue avec le squelette phosphate de l'ADN et bloque le processus de réplication de l'ADN du protozoaire Acanthamoeba. Ce mécanisme est limité aux cellules d'Acanthamoeba car le polihexanide est incapable de pénétrer le noyau des cellules de mammifères. Efficacité clinique L'efficacité absolue d'Akantior a été déterminée en comparant les résultats obtenus dans un essai clinique de phase III randomisé, en double aveugle et contrôlé par comparateur actif avec des données de contrôle historique provenant de sujets n'ayant reçu aucun traitement. Ces sujets ont été identifiés sur la base d'une revue systématique de la littérature scientifique (n = 56) ; le taux de guérison clinique sans intervention chirurgicale dans ce groupe de contrôle historique était de 19,6 % (IC à 95 % : 10,2 % ; 32,4 %). Les 80,4 % de patients restants ont nécessité une intervention chirurgicale (kératoplastie 38/56 : 67,9 % [48,0 % ; 83,0 %], énucléation 4/56 : 7,1 % [3,0 % ; 18,0 %] ou intervention chirurgicale mineure 4/56 : 7,1 % [1,0 % ; 29,0 %]). L'effet du traitement (pourcentage de patients guéris sans intervention chirurgicale) d'Akantior par rapport à l'absence de traitement (contrôle historique) est présenté dans le Tableau 2. L'effet thérapeutique estimé en l'absence de traitement, de 30,7 % (IC à 95 % : 14,2 % ; 47,2 %), a également été déterminé sur la base des résultats obtenus avec le comparateur retenu dans l'étude 043 et l'étude rétrospective étendue publiée par Papa et al. 2020. En ajoutant simplement la valeur estimée de 30,7 %, l'effet placebo estimé atteindrait un taux hypothétique de guérison clinique de 50,3 % (IC à 95 % : 36,6 % ; 64,1 %). Tableau 2. Efficacité absolue d'Akantior Traitement Akantior + placebo Aucun traitement Source Essai clinique de phase III Contrôle historique n 66 56 Guéris 56 11 Taux de guérison clinique (IC binomial exact à 95 %) 84,8 % (73,9 % ; 92,5 %) 19,6 % (10,2 % ; 32,4 %) Taux de guérison clinique ajusté de la valeur de 30,7 % issue d'études complémentaires (IC binomial exact à 95 %) 84,8 % (73,9 % ; 92,5 %) 50,3 % (36,6 % ; 64,1 %) Effet du traitement – différence moyenne (IC binomial exact à 95 %), non ajusté 65,2 % (49,3 % ; 77,5 %) Effet du traitement – différence moyenne (IC binomial exact à 95 %) ajusté sur les résultats d'études complémentaires 34,5 % (16,8 % ; 49,8 %) IC = intervalle de confiance Dans l'essai clinique de phase III, le polihexanide à une concentration de 0,2 mg/ml associé à la propamidine 1 mg/ml a été utilisé comme contrôle actif. Au total, 135 patients atteints de kératite à Acanthamoeba sans antécédents de traitement anti-amibien préalable ont été inclus dans cette étude. Les sujets nécessitant une intervention chirurgicale urgente sur l'un ou l'autre œil en raison d'une kératite à Acanthamoeba avancée (par exemple, en raison d'un amincissement/d'une lyse cornéenne avancés) ont été exclus. L'âge moyen global était de 36,5 ans ; 58,2 % des patients étaient des femmes. Quatre patients étaient âgés de 15 à 17 ans et deux patients étaient âgés de plus de 65 ans. Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir Akantior avec placebo (n = 69) ou l'association de polihexanide à une concentration de 0,2 mg/ml et de propamidine à une concentration de 1 mg/ml (n = 66). Les deux bras de traitement ont suivi le même schéma posologique avec une phase de traitement intensive de 19 jours (16 fois par jour pendant 5 jours, 8 fois par jour pendant 7 jours, 6 fois par jour pendant 7 jours supplémentaires) uniquement en journée, suivie d'un traitement 4 fois par jour jusqu'à résolution de la kératite. Les investigateurs ont également reçu des instructions sur le moment d'interrompre ou de reprendre le traitement (voir rubrique 4.2). Le traitement était autorisé pendant une durée maximale d'un an. Sur les 135 patients inclus, 127 (66 patients sous Akantior et 61 patients sous comparateur) présentaient un diagnostic confirmé de kératite à Acanthamoeba par microscopie confocale in vivo, PCR ou culture. La population en intention de traiter (ITT) comprenait 127 patients et la population per protocole (PP) comprenait 119 sujets (62 sous Akantior et 57 sous comparateur). Le critère principal d'efficacité était le taux de guérison clinique dans les 12 mois suivant la randomisation. Les patients ayant nécessité une escalade de dose en raison d'une aggravation de la maladie (n = 4), tous dans le groupe en monothérapie, ont été classés comme échecs thérapeutiques dans l'analyse principale. Les analyses ont été réalisées dans la population ITT. La guérison clinique était définie comme l'absence de kératite nécessitant un traitement, l'absence ou une conjonctivite légère, l'absence de limbite, de sclérite ou d'inflammation de la chambre antérieure, et l'absence de rechute dans les 30 jours suivant l'arrêt de tout traitement topique administré pour la kératite à Acanthamoeba. Le taux de guérison clinique observé dans l'étude est présenté dans le Tableau 3. Tableau 3. Analyse d'efficacité principale : taux de guérison dans les 12 mois Traitement n Guéris % guéris (IC à 95 %) Différence de proportions (IC à 95 %) Akantior + placebo 66 56 84,8 % (73,9 % ; 92,5 %) -0,04 (-0,15 ; 0,08) Polihexanide 0,2 mg/ml + propamidine 1 mg/ml 61 54 88,5 % (77,8 % ; 95,3 %) IC = intervalle de confiance Le délai médian jusqu'à la guérison était de 140 jours (IC à 95 % : 117 ; 150) pour le polihexanide à une concentration de 0,8 mg/ml et de 114 jours (91 ; 127) dans le bras contrôle (p = 0,0442, test du log-rank). Au total, 2 sujets ont subi une greffe de cornée, tous deux dans le groupe traité par polihexanide 0,8 mg/ml avec placebo (1 sujet a été classé comme « infiltrats cornéens » et n'a donc pas été inclus dans le tableau correspondant en tant que « greffe de cornée »). De faibles différences ont été observées entre les types de traitement quant à la proportion d'échecs thérapeutiques (sujets ayant arrêté prématurément) : 10/66 (15,2 %) dans le groupe polihexanide 0,8 mg/ml et 7/61 (11,5 %) dans le groupe polihexanide 0,2 mg/ml avec propamidine 1 mg/ml. Population pédiatrique L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études avec Akantior dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de kératite à Acanthamoeba (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'utilisation pédiatrique).