Do czego stosuje się Advagraf?

Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznego przeszczepu nerki lub wątroby. Leczenie odrzucania alogenicznego przeszczepu opornego na leczenie innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów.

W jakiej postaci jest Advagraf?

Advagraf: Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 5 mg (doustna)

Czy Advagraf jest na receptę?

Advagraf wymaga recepty od lekarza.

Jakie są działania niepożądane Advagraf?

Ze względu na chorobę podstawową oraz mnogość jednocześnie stosowanych leków profil działań niepożądanych związanych z lekami immunosupresyjnymi jest często trudny do ustalenia. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (występujące u ponad 10% pacjentów) to drżenie, zaburzenia czynności nerek, hiperglikemia, cukrzyca, hiperkaliemia, zakażenia, nadciśnienie tętnicze i bezsenność. Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/1

Kto nie powinien przyjmować Advagraf?

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na inne makrolidy.

Czy Advagraf można stosować w ciąży?

Ciąża Dane u kobiet wskazują, że takrolimus przenika przez łożysko. Istnieje ryzyko hiperkaliemii u noworodków (np. częstość u noworodków 7,2%, tj. 8 ze 111), która ma tendencję do samoistnego ustępowania. Podanie takrolimusu kobietom w ciąży można rozważyć, jeżeli leczenie to jest konieczne, nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a spodziewana korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu. W przypadku ekspozycji in utero zaleca się monitorowanie noworodka pod kątem potencjalnych działań niepożąd

Kto produkuje Advagraf?

Astellas Pharma Europe B.V. (Irlandia)

Do jakiej klasy ATC należy Advagraf?

Advagraf: ATC L04AD02. ATC to klasyfikacja WHO grupująca leki według układu narządów i mechanizmu działania.

Advagraf

Q: Jak działa Advagraf?

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory kalcyneuryny, kod ATC: L04AD02 Mechanizm działania Przyjmuje się, że na poziomie molekularnym działanie takrolimusu jest zapośredniczone przez wiązanie z białkiem cytozolowym (FKBP12), które odpowiada za wewnątrzkomórkową akumulację związku.

Q: Kto nie powinien przyjmować Advagraf?

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na inne makrolidy.

Q: Czy Advagraf można stosować w ciąży?

Ciąża Dane u kobiet wskazują, że takrolimus przenika przez łożysko. Istnieje ryzyko hiperkaliemii u noworodków (np. częstość u noworodków 7,2%, tj. 8 ze 111), która ma tendencję do samoistnego ustępowania. Podanie takrolimusu kobietom w ciąży można rozważyć, jeżeli leczenie to jest konieczne, nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a spodziewana korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu. W przypadku ekspozycji in utero zaleca się monitorowanie noworodka pod kątem potencjalnych działań niepożąd

Q: Jakie są środki ostrożności przy stosowaniu Advagraf?

Obserwowano błędy w stosowaniu produktów leczniczych, w tym przypadkowe, niezamierzone lub niekontrolowane zamiany różnych postaci takrolimusu o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu. Zamiany te prowadziły do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepu i innych działań niepożądanych, które mogą być następstwem zarówno niedostatecznej, jak i nadmiernej ekspozycji na takrolimus. Pacjenci powinni być leczeni zawsze jedną postacią takrolimusu z odpowiednim dobowym schematem da

Q: Kto produkuje Advagraf?

Astellas Pharma Europe B.V. (Irlandia)

Q: Do jakiej klasy ATC należy Advagraf?

Advagraf: ATC L04AD02. ATC to klasyfikacja WHO grupująca leki według układu narządów i mechanizmu działania.

Te informacje mają charakter wyłącznie edukacyjny. Nie stanowią porady medycznej. Zawsze konsultuj się z wykwalifikowanym pracownikiem służby zdrowia.

Advagraf — Opis, Dawkowanie, Działania niepożądane | PillsCard

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory kalcyneuryny, kod ATC: L04AD02 Mechanizm działania Przyjmuje się, że na poziomie molekularnym działanie takrolimusu jest zapośredniczone przez wiązanie z białkiem cytozolowym (FKBP12), które odpowiada za wewnątrzkomórkową akumulację związku. Kompleks FKBP12–takrolimus wiąże się swoiście i kompetycyjnie z kalcyneuryną, hamując ją. Prowadzi to do zależnego od wapnia hamowania szlaków sygnałowych limfocytów T, czego skutkiem jest zablokowanie transkrypcji określonej grupy genów cytokin. Takrolimus jest silnym lekiem immunosupresyjnym, którego działanie potwierdzono w badaniach in vitro i in vivo. Takrolimus hamuje przede wszystkim powstawanie limfocytów cytotoksycznych, które są głównie odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu. Tłumi aktywację limfocytów T oraz zależną od pomocniczych limfocytów T proliferację limfocytów B, a także powstawanie limfokin (np. interleukiny 2, interleukiny 3 i interferonu γ) oraz ekspresję receptorów interleukiny 2. Wyniki badań klinicznych z takrolimusem podawanym raz na dobę – produkt leczniczy Advagraf Przeszczepienie wątroby Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktów Advagraf i Prograf, obu w skojarzeniu z kortykosteroidami, porównano u 471 biorców przeszczepu wątroby de novo. Częstość ostrego odrzucania potwierdzonego biopsją w okresie pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniu wynosiła 32,6% w grupie otrzymującej Advagraf (N = 237) i 29,3% w grupie otrzymującej Prograf (N = 234). Różnica skuteczności leczenia (Advagraf-Prograf) wyniosła 3,3% (95% przedział ufności [-5,7%, 12,3%]). Odsetek pacjentów przeżywających 12 miesięcy wynosił 89,2% w grupie Advagrafu i 90,8% w grupie Prografu. W grupie otrzymującej Advagraf zmarło 25 pacjentów (14 kobiet, 11 mężczyzn), a w grupie otrzymującej Prograf 24 pacjentów (5 kobiet, 19 mężczyzn). Dwunastomiesięczne przeżycie przeszczepu uzyskano u 85,3% pacjentów (Advagraf) i 85,6% pacjentów (Prograf). Przeszczepienie nerki Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktów Advagraf i Prograf, obu w skojarzeniu z mykofenolanem mofetylu (MMF) i kortykosteroidami, porównano u 667 biorców przeszczepu nerki de novo. Częstość ostrego odrzucania potwierdzonego biopsją w okresie pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniu wynosiła 18,6% w grupie otrzymującej Advagraf (N = 331) i 14,9% w grupie otrzymującej Prograf (N = 336). Różnica skuteczności leczenia (Advagraf-Prograf) wyniosła 3,8% (95% przedział ufności [-2,1%, 9,6%]). Odsetek pacjentów przeżywających 12 miesięcy wynosił 96,9% w grupie Advagrafu i 97,5% w grupie Prografu. W grupie otrzymującej Advagraf zmarło 10 pacjentów (3 kobiety, 7 mężczyzn), a w grupie otrzymującej Prograf 8 pacjentów (3 kobiety, 5 mężczyzn). Dwunastomiesięczne przeżycie przeszczepu uzyskano u 91,5% pacjentów (Advagraf) i 92,8% pacjentów (Prograf). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Prograf, cyklosporyny i produktu Advagraf, wszystkich w skojarzeniu z indukcją bazyliksymabem, MMF i kortykosteroidami, porównano u 638 biorców przeszczepu nerki de novo. Częstość niepowodzenia leczenia po 12 miesiącach (definiowanego jako zgon, utrata przeszczepu, ostre odrzucanie potwierdzone biopsją lub brak możliwości dalszej obserwacji pacjenta) wynosiła 14% w grupie otrzymującej Advagraf (N = 214), 15,1% w grupie otrzymującej Prograf (N = 212) i 17,0% w grupie cyklosporyny (N = 212). Różnica skuteczności leczenia wyniosła -3,0% (Advagraf-cyklosporyna) (95,2% przedział ufności [-9,9%, 4,0%]) przy porównaniu produktu Advagraf z cyklosporyną oraz -1,9% (Prograf-cyklosporyna) (95,2% przedział ufności [-8,9%, 5,2%]) przy porównaniu produktu Prograf z cyklosporyną. Odsetki pacjentów przeżywających 12 miesięcy były następujące: 98,6% (Advagraf), 95,7% (Prograf) i 97,6% (cyklosporyna). W grupie otrzymującej Advagraf zmarło 3 pacjentów (wszyscy mężczyźni), w grupie otrzymującej Prograf 10 pacjentów (3 kobiety, 7 mężczyzn), a w grupie cyklosporyny 6 pacjentów (3 mężczyzn i 3 kobiety). Dwunastomiesięczne przeżycie przeszczepu uzyskano u 96,7% (Advagraf), 92,9% (Prograf) i 95,7% (cyklosporyna) pacjentów. Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne produktu Prograf kapsułki podawanego dwa razy na dobę w pierwotnych przeszczepieniach narządów W prospektywnych badaniach oceniano działanie takrolimusu jako leku immunosupresyjnego pierwszego rzutu u około 175 pacjentów po przeszczepieniu płuc, 475 pacjentów po przeszczepieniu trzustki i 630 pacjentów po przeszczepieniu jelita. Ogólnie można stwierdzić, że profil bezpieczeństwa takrolimusu w tych opublikowanych badaniach był zbliżony do obserwowanego w dużych badaniach, w których takrolimus stosowano jako leczenie pierwszego rzutu po przeszczepieniach wątroby, nerek i serca. Wyniki skuteczności w największych badaniach każdego wskazania podsumowano poniżej. Przeszczepienie płuc Wstępna analiza niedawnego wieloośrodkowego badania z doustnym produktem Prograf objęła 110 pacjentów, którzy w sposób randomizowany 1:1 otrzymywali takrolimus albo cyklosporynę. Leczenie takrolimusem rozpoczynano ciągłym wlewem dożylnym w dawce od 0,01 do 0,03 mg/kg/dobę, a takrolimus doustny podawano w dawkach od 0,05 do 0,3 mg/kg/dobę. W pierwszym roku po przeszczepieniu odnotowano mniejszą częstość ostrego odrzucania u pacjentów leczonych takrolimusem w porównaniu z leczonymi cyklosporyną (11,5% wobec 22,6%) oraz mniejszą częstość przewlekłego odrzucania i zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików (2,86% wobec 8,57%). Odsetek rocznego przeżycia pacjentów wynosił 80,8% w grupie takrolimusu i 83% w grupie cyklosporyny. Inne randomizowane badanie objęło 66 pacjentów leczonych takrolimusem wobec 67 pacjentów leczonych cyklosporyną. Leczenie takrolimusem rozpoczynano ciągłym wlewem dożylnym w dawce 0,025 mg/kg/dobę, a takrolimus doustny podawano w dawce 0,15 mg/kg/dobę z następczym dostosowaniem dawki do docelowych minimalnych stężeń w stanie stacjonarnym we krwi w zakresie od 10 do 20 ng/ml. Rok przeżyło 83% pacjentów leczonych takrolimusem i 71% leczonych cyklosporyną, a przeżycie dwuletnie wynosiło odpowiednio 76% i 66%. Epizody ostrego odrzucania na 100 pacjento-dni były liczebnie rzadsze w grupie takrolimusu (0,85 epizodów) niż w grupie cyklosporyny (1,09 epizodów). Zarostowe zapalenie oskrzelików wystąpiło u 21,7% pacjentów leczonych takrolimusem i u 38,0% pacjentów z grupy cyklosporyny (p=0,025). Zamiana na takrolimus była konieczna u istotnie większej grupy pacjentów leczonych cyklosporyną (n=13) niż zamiana na cyklosporynę u pacjentów leczonych takrolimusem (n=2) (p=0,02) (Keenan i wsp., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580). W kolejnym dwuośrodkowym badaniu 26 pacjentów randomizowano do grupy takrolimusu, a 24 do grupy cyklosporyny. Podawanie takrolimusu rozpoczynano ciągłym wlewem dożylnym w dawce 0,05 mg/kg/dobę, a takrolimus doustny podawano w dawkach od 0,1 do 0,3 mg/kg/dobę z następczym dostosowaniem dawki do docelowych minimalnych stężeń w stanie stacjonarnym we krwi w zakresie od 12 do 15 ng/ml. Rok przeżyło 73,1% pacjentów leczonych takrolimusem i 79,2% pacjentów leczonych cyklosporyną. Brak ostrego odrzucania po przeszczepieniu płuc był większy w grupie leczonej takrolimusem po 6 miesiącach (57,7% wobec 45,8%) i po jednym roku (50% wobec 33,3%). W tych trzech badaniach uzyskano podobne przeżycie. Częstość ostrego odrzucania była we wszystkich trzech badaniach liczebnie mniejsza w grupie takrolimusu, a w jednym z badań stwierdzono istotnie mniejszą częstość zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików podczas leczenia takrolimusem. Przeszczepienie trzustki Wieloośrodkowe badanie z doustnym produktem Prograf objęło 205 pacjentów, którzy poddani zostali jednoczesnemu przeszczepieniu trzustki i nerki, z których w sposób randomizowany 103 przydzielono do leczenia takrolimusem, a 102 cyklosporyną. Początkowa dawka doustna takrolimusu według protokołu wynosiła 0,2 mg/kg/dobę i była następnie dostosowywana tak, aby uzyskać docelowe minimalne stężenia w stanie stacjonarnym we krwi 8–15 ng/ml w piątej dobie i 5–10 ng/ml po szóstym miesiącu. Przeżycie przeszczepionej trzustki rok po operacji było istotnie większe w grupie takrolimusu i wynosiło 91,3% wobec 74,5% w grupie cyklosporyny (p<0,0005), natomiast przeżycie przeszczepu nerki było w obu grupach podobne. Łącznie 34 pacjentów przeszło z leczenia cyklosporyną na takrolimus, natomiast tylko 6 pacjentów leczonych takrolimusem wymagało zmiany na leczenie alternatywne. Przeszczepienie jelita Opublikowane jednoośrodkowe badanie kliniczne nad zastosowaniem doustnego produktu Prograf w pierwotnym leczeniu po przeszczepieniu jelita wykazało, że wyliczone przeżycie 155 pacjentów (65 po przeszczepieniu samego jelita, 75 wątroby i jelita, 25 po przeszczepieniu wielonarządowym), którzy otrzymywali takrolimus i prednizon, wyniosło 75% po jednym roku, 54% po 5 latach i 42% po 10 latach. W pierwszych latach początkowa dawka doustna takrolimusu wynosiła 0,3 mg/kg/dobę. Wraz z narastającym doświadczeniem w ciągu 11 lat stale poprawiały się również wyniki. Najpewniej przyczynił się do tego w tym wskazaniu na przestrzeni lat szereg innowacji, takich jak technika wczesnego wykrywania zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV) i CMV, augmentacja szpiku kostnego, jednoczesne stosowanie daklizumabu — antagonisty interleukiny 2, mniejsze dawki początkowe takrolimusu z docelowymi minimalnymi stężeniami w stanie stacjonarnym 10–15 ng/ml, a ostatnio również napromieniowanie alloprzeszczepu.

⚠️ Ostrzeżenia

Obserwowano błędy w stosowaniu produktów leczniczych, w tym przypadkowe, niezamierzone lub niekontrolowane zamiany różnych postaci takrolimusu o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu. Zamiany te prowadziły do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepu i innych działań niepożądanych, które mogą być następstwem zarówno niedostatecznej, jak i nadmiernej ekspozycji na takrolimus. Pacjenci powinni być leczeni zawsze jedną postacią takrolimusu z odpowiednim dobowym schematem dawkowania. Zmiany postaci lub schematu dawkowania można wprowadzać wyłącznie pod bezpośrednim nadzorem specjalisty z dziedziny transplantologii (patrz punkty 4.2 i 4.8). Nie zaleca się podawania produktu Advagraf dzieciom w wieku poniżej 18 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i (lub) skuteczności. Dla produktu Advagraf — postaci o przedłużonym uwalnianiu — nie ma dotychczas danych klinicznych dotyczących leczenia odrzucania alogenicznego przeszczepu opornego na inne leki immunosupresyjne u dorosłych pacjentów. Dla produktu Advagraf nie ma dotychczas danych klinicznych dotyczących profilaktyki odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznego przeszczepu serca. W początkowej fazie potransplantacyjnej należy rutynowo prowadzić ocenę następujących parametrów: ciśnienie tętnicze, EKG, stan neurologiczny i wzrokowy, glikemia na czczo, elektrolity (zwłaszcza potas), badania czynnościowe wątroby i nerek, parametry hematologiczne, krzepnięcie i stężenie białek w osoczu. W przypadku klinicznie istotnych zmian monitorowanych parametrów należy odpowiednio dostosować schemat immunosupresji. Substancje o potencjale interakcji Inhibitory lub induktory CYP3A4 można podawać jednocześnie z takrolimusem wyłącznie po konsultacji ze specjalistą z dziedziny transplantologii, ze względu na możliwe interakcje lekowe prowadzące do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania lub toksyczności (patrz punkt 4.5). Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne podawanie z inhibitorami CYP3A4 może zwiększać stężenie takrolimusu we krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym nefrotoksyczności, neurotoksyczności i wydłużenia odstępu QT. Zaleca się unikanie jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak rytonawir, kobicystat, ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna lub jozamycyna) z takrolimusem. Jeśli jest to nieuniknione, należy regularnie monitorować stężenia takrolimusu we krwi, począwszy od pierwszych dni jednoczesnego podawania, pod nadzorem specjalisty z dziedziny transplantologii i w razie potrzeby dostosować jego dawkę tak, aby utrzymać podobny poziom ekspozycji na takrolimus. Należy również starannie monitorować czynność nerek, EKG z uwzględnieniem odstępu QT oraz stan kliniczny pacjenta. Dostosowanie dawki należy przeprowadzić w oparciu o okoliczności indywidualne dla każdego pacjenta. W momencie rozpoczynania leczenia może być konieczne natychmiastowe zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.5). Podobnie przerwanie podawania inhibitorów CYP3A4 może wpłynąć na szybkość metabolizmu takrolimusu, co prowadzi do podterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi. Dlatego konieczne jest staranne monitorowanie i nadzór specjalisty z dziedziny transplantologii. Induktory CYP3A4 Jednoczesne podawanie z induktorami CYP3A4 może zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka odrzucania przeszczepu. Zaleca się unikanie jednoczesnego podawania takrolimusu z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, fenytoina i karbamazepina). Jeśli jest to nieuniknione, należy od pierwszych dni jednoczesnego podawania regularnie monitorować stężenia takrolimusu we krwi pod nadzorem specjalisty z dziedziny transplantologii i w razie potrzeby dostosować jego dawkę tak, aby utrzymać podobny poziom ekspozycji na takrolimus. Należy również starannie monitorować czynność przeszczepu (patrz punkt 4.5). Podobnie przerwanie podawania induktorów CYP3A4 może wpłynąć na szybkość metabolizmu takrolimusu, co prowadzi do nadterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi. Dlatego konieczne jest staranne monitorowanie i nadzór specjalisty z dziedziny transplantologii. Glikoproteina P Podczas jednoczesnego podawania takrolimusu i produktów hamujących glikoproteinę P konieczna jest ostrożność ze względu na możliwe zwiększenie stężeń takrolimusu. Należy konsekwentnie kontrolować stężenia takrolimusu we krwi pełnej i stan kliniczny pacjenta. Może być konieczne dostosowanie dawki takrolimusu (patrz punkt 4.5). Preparaty roślinne Ze względu na ryzyko interakcji prowadzących bądź do zmniejszenia stężeń takrolimusu we krwi i osłabienia działania klinicznego takrolimusu, bądź do zwiększenia stężeń takrolimusu we krwi i ryzyka toxyczności takrolimusu, należy unikać stosowania produktów leczniczych roślinnych zawierających dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) lub innych preparatów roślinnych jednocześnie z produktem Advagraf (patrz punkt 4.5). Inne interakcje Należy unikać jednoczesnego podawania cyklosporyny i takrolimusu. Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących takrolimus po wcześniejszym stosowaniu cyklosporyny (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać dużego spożycia potasu oraz leków moczopędnych oszczędzających potas (patrz punkt 4.5). Niektóre skojarzenia takrolimusu z lekami, o których wiadomo, że mają działanie neurotoksyczne, mogą zwiększać ryzyko tego działania (patrz punkt 4.5). Szczepienia Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie, w związku z czym szczepienia w trakcie leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe atenuowane szczepy. Nefrotoksyczność Takrolimus może wywoływać zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Ostre uszkodzenie nerek może bez odpowiedniej interwencji przejść w przewlekłe uszkodzenie nerek. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy starannie monitorować, ponieważ konieczne może być zmniejszenie dawki takrolimusu. Ryzyko nefrotoksyczności może wzrastać podczas jednoczesnego podawania z innymi lekami nefrotoksycznymi (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego podawania z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Jeżeli jednoczesne podawanie jest nieuniknione, należy starannie monitorować minimalne stężenie takrolimusu we krwi i w razie wystąpienia nefrotoksyczności rozważyć zmniejszenie dawki. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano perforacje przewodu pokarmowego. Ponieważ perforacja przewodu pokarmowego jest z punktu widzenia leczenia ciężkim zdarzeniem, mogącym prowadzić do poważnego stanu zdrowia lub do zagrożenia życia, należy rozważyć odpowiednie leczenie niezwłocznie po pojawieniu się podejrzanych objawów podmiotowych lub przedmiotowych. Ze względu na to, że stężenia takrolimusu we krwi mogą się istotnie zmieniać podczas biegunki, w takich przypadkach należy szczególnie starannie monitorować stężenie takrolimusu we krwi. Zaburzenia serca Rzadko podczas leczenia produktem Prograf obserwowano przerost komór i przerost przegrody zgłaszane jako kardiomiopatia; mogą one wystąpić również w przypadku produktu Advagraf. Większość takich przypadków była odwracalna i występowała w sytuacjach, gdy minimalne stężenia takrolimusu w stanie stacjonarnym we krwi były znacznie wyższe niż zalecane maksymalne. Inne czynniki, w odniesieniu do których stwierdzono, że zwiększają ryzyko wystąpienia tych stanów klinicznych, obejmowały wcześniej istniejące choroby serca, leczenie kortykosteroidami, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, retencję płynów i obrzęki. U pacjentów wysokiego ryzyka z nasiloną immunosupresją konieczne jest zatem prowadzenie zarówno przed przeszczepieniem, jak i po przeszczepieniu (np. początkowo po 3 miesiącach, a następnie po 9–12 miesiącach) monitorowania za pomocą takich badań, jak echokardiografia lub EKG. W razie rozwoju nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu Advagraf lub zmianę leczenia na inny lek immunosupresyjny. Takrolimus może wydłużać odstęp QT i może wywoływać Torsades de pointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym u pacjentów z osobistym lub rodzinnym wywiadem wydłużenia odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmiami i zaburzeniami elektrolitowymi. Należy także zachować ostrożność u pacjentów ze zdiagnozowanym lub podejrzewanym wrodzonym zespołem długiego QT lub nabytym wydłużeniem odstępu QT bądź u pacjentów stosujących jednocześnie leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, wywołują zaburzenia elektrolitowe lub zwiększają ekspozycję na takrolimus (patrz punkt 4.5). Zaburzenia limfoproliferacyjne i nowotwory złośliwe U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV) oraz inne nowotwory złośliwe, w tym nowotwory skóry i mięsaka Kaposiego (patrz punkt 4.8). Ryzyko zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z EBV zwiększa jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych, takich jak przeciwciała antylimfocytarne (np. bazyliksymab, daklizumab). U pacjentów z ujemnym wynikiem EBV-VCA (antygen kapsydu wirusa) zgłaszano zwiększone ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych. Dlatego w tej grupie pacjentów przed podaniem produktu Advagraf należy oznaczyć status serologiczny EBV-VCA. Podczas leczenia zaleca się staranne monitorowanie za pomocą EBV-PCR. Dodatni wynik EBV-PCR może utrzymywać się miesiącami i sam w sobie nie musi być oznaką choroby limfoproliferacyjnej lub chłoniaka. Mięsaka Kaposiego, w tym przypadki o agresywnej postaci choroby i z następstwami zakończonymi zgonem, zgłaszano u pacjentów stosujących takrolimus. W niektórych przypadkach obserwowano regresję mięsaka Kaposiego po zmniejszeniu intensywności immunosupresji. Ze względu na potencjalne ryzyko powstania złośliwych zmian skóry, narażenie skóry na światło słoneczne i ultrafioletowe powinno być ograniczone, podobnie jak w przypadku innych leków immunosupresyjnych — pacjenci powinni nosić odzież ochronną oraz stosować krem ochronny o wysokim współczynniku ochrony. Podobnie jak w przypadku innych silnie działających leków immunosupresyjnych, stopień ryzyka rozwoju wtórnego nowotworu nie jest znany. Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne Pacjenci leczeni lekami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, mają zwiększone ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych), takich jak zakażenie CMV, nefropatia związana z wirusem BK i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z wirusem JC. Pacjenci są również narażeni na zwiększone ryzyko zakażeń związanych z wirusowym zapaleniem wątroby (na przykład reaktywacja zapalenia wątroby typu B i C oraz zakażenie de novo, jak również zapalenie wątroby typu E, które może przejść w postać przewlekłą). Zakażenia te są często związane z dużym ogólnym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich, a nawet śmiertelnych stanów, w tym do odrzucania przeszczepu. Lekarze powinni uwzględniać te okoliczności w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których dochodzi do pogarszania się czynności wątroby lub nerek bądź pojawienia się objawów neurologicznych. Profilaktyka i leczenie powinny być prowadzone zgodnie z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano wystąpienie odwracalnego zespołu tylnej encefalopatii (PRES). Jeśli u pacjentów stosujących takrolimus wystąpią objawy PRES, takie jak ból głowy, zmiany stanu psychicznego, napady padaczkowe i zaburzenia widzenia, należy wykonać badanie radiologiczne (np. MRI). W razie rozpoznania PRES zaleca się odpowiednią kontrolę ciśnienia tętniczego i występowania napadów oraz natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego podawania takrolimusu. Jeśli zostaną wdrożone odpowiednie działania, większość pacjentów wraca do pełnego zdrowia. Zaburzenia oka U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, które niekiedy prowadziły do utraty wzroku. W niektórych przypadkach problem ustąpił po zmianie na inny lek immunosupresyjny. Pacjentów należy pouczyć, aby zgłaszali zmiany ostrości widzenia, zmiany widzenia barw, nieostre widzenie lub zaburzenia pola widzenia. W takich przypadkach zaleca się szybkie badanie i ewentualne skierowanie do okulisty. Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA) (w tym zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) i zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)) Rozpoznanie TMA, w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego (HUS) i zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP), może niekiedy prowadzić do niewydolności nerek lub zakończenia zgonem i należy ją brać pod uwagę u pacjentów z niedokrwistością hemolityczną, małopłytkowością, zmęczeniem, zmiennymi objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek i gorączką. W razie rozpoznania TMA należy bezzwłocznie wdrożyć leczenie, a lekarz prowadzący powinien rozważyć przerwanie podawania takrolimusu. Jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorami mTOR (mammalian target of rapamycin) (np. syrolimus, ewerolimus) może zwiększać ryzyko wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego i zakrzepowej plamicy małopłytkowej). Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA). U wszystkich tych pacjentów występowały czynniki ryzyka PRCA, takie jak zakażenie parwowirusem B19, przebyta choroba lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych związanych z PRCA. Populacje szczególne Doświadczenie u pacjentów innych niż rasy białej oraz u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem immunologicznym (np. retransplantacja, dodatni wynik panelu reaktywnych przeciwciał (PRA)) jest ograniczone. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze Ponieważ kapsułki produktu Advagraf zawierają laktozę, pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. Tusz nadruku stosowany do oznakowania kapsułek produktu Advagraf zawiera lecytynę sojową. U pacjentów z nadwrażliwością na soję lub orzeszki ziemne należy rozważyć ryzyko i nasilenie nadwrażliwości w odniesieniu do korzyści wynikających ze stosowania produktu Advagraf. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 1 kapsułce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Advagraf

Opinie uzytkownikow