Advagraf

Obserwowano błędy w stosowaniu leków, w tym przypadkowe, niezamierzone lub niekontrolowane zamiany różnych postaci takrolimusu o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu. Zamiany te prowadziły do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepu, oraz innych działań niepożądanych, które mogą być następstwem niewystarczającego lub nadmiernego narażenia na takrolimus. Pacjenci powinni być zawsze leczeni jedną postacią takrolimusu z odpowiednim dobowym schematem dawkowania. Zmiany postaci lub schematu dawkowania można dokonywać wyłącznie pod bezpośrednim nadzorem specjalisty w dziedzinie transplantologii (patrz punkty 4.2 i 4.8). Nie zaleca się stosowania produktu Advagraf u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i (lub) skuteczności. Dla produktu Advagraf — postaci o przedłużonym uwalnianiu — nie są obecnie dostępne dane kliniczne dotyczące leczenia odrzucania alloprzeszczepu opornego na inne leki immunosupresyjne u dorosłych pacjentów. Dla produktu Advagraf nie są obecnie dostępne dane kliniczne dotyczące profilaktyki odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznego przeszczepu serca. W początkowej fazie po przeszczepieniu należy rutynowo oceniać następujące parametry: ciśnienie tętnicze, EKG, stan neurologiczny i okulistyczny, glikemię na czczo, elektrolity (zwłaszcza potas), próby czynnościowe wątroby i nerek, parametry hematologiczne, krzepliwość oraz stężenie białka w osoczu. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnych zmian monitorowanych parametrów należy odpowiednio dostosować schemat leczenia immunosupresyjnego. Substancje o potencjale do interakcji Inhibitory lub induktory CYP3A4 można podawać jednocześnie z takrolimusem wyłącznie po konsultacji ze specjalistą w dziedzinie transplantologii, ze względu na możliwe interakcje lekowe prowadzące do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania lub toksyczności (patrz punkt 4.5). Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne podawanie z inhibitorami CYP3A4 może zwiększyć stężenie takrolimusu we krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym nefrotoksyczności, neurotoksyczności i wydłużenia odstępu QT. Zaleca się unikanie jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak rytonawir, kobicystat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna lub jozamycyna) z takrolimusem. Jeśli jest to nieuniknione, należy regularnie monitorować stężenia takrolimusu we krwi, począwszy od pierwszych dni jednoczesnego podawania, pod nadzorem specjalisty w dziedzinie transplantologii, a w razie konieczności dostosować jego dawkę tak, aby utrzymać podobny poziom narażenia na takrolimus. Należy również starannie monitorować czynność nerek, EKG wraz z odstępem QT oraz stan kliniczny pacjenta. Dostosowanie dawki należy przeprowadzić w oparciu o okoliczności indywidualne dla każdego pacjenta. W momencie rozpoczęcia leczenia może być konieczne natychmiastowe zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.5). Podobnie odstawienie inhibitorów CYP3A4 może wpłynąć na szybkość metabolizmu takrolimusu, co prowadzi do subterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi. Z tego względu konieczne jest staranne monitorowanie i nadzór specjalisty w dziedzinie transplantologii. Induktory CYP3A4 Jednoczesne podawanie z induktorami CYP3A4 może zmniejszyć stężenie takrolimusu we krwi, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka odrzucania przeszczepu. Zaleca się unikanie jednoczesnego podawania takrolimusu z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, fenytoina i karbamazepina). Jeśli jest to nieuniknione, od pierwszych dni jednoczesnego podawania należy regularnie monitorować stężenia takrolimusu we krwi pod nadzorem specjalisty w dziedzinie transplantologii, a w razie konieczności dostosować jego dawkę tak, aby utrzymać podobny poziom narażenia na takrolimus. Należy również starannie monitorować czynność przeszczepu (patrz punkt 4.5). Podobnie odstawienie induktorów CYP3A4 może wpłynąć na szybkość metabolizmu takrolimusu, co prowadzi do supraterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi. Z tego względu konieczne jest staranne monitorowanie i nadzór specjalisty w dziedzinie transplantologii. P-glikoproteina Podczas jednoczesnego podawania takrolimusu i produktów hamujących P-glikoproteinę należy zachować ostrożność z uwagi na możliwy wzrost stężeń takrolimusu. Należy starannie monitorować stężenia takrolimusu we krwi pełnej oraz stan kliniczny pacjenta. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki takrolimusu (patrz punkt 4.5). Produkty roślinne Ze względu na ryzyko interakcji prowadzących albo do zmniejszenia stężeń takrolimusu we krwi i zmniejszenia działania klinicznego takrolimusu, albo do zwiększenia stężeń takrolimusu we krwi i ryzyka toksyczności takrolimusu, należy unikać stosowania roślinnych produktów leczniczych zawierających dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) lub innych produktów roślinnych jednocześnie z produktem Advagraf (patrz punkt 4.5). Inne interakcje Należy unikać jednoczesnego podawania cyklosporyny i takrolimusu. Pacjentom, którym podawany jest takrolimus po wcześniejszym stosowaniu cyklosporyny, należy poświęcić szczególną uwagę (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać dużego spożycia potasu i leków moczopędnych oszczędzających potas (patrz punkt 4.5). Niektóre skojarzenia takrolimusu z lekami, o których wiadomo, że mają działanie neurotoksyczne, mogą zwiększać ryzyko tego działania (patrz punkt 4.5). Szczepienia Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie, w związku z czym szczepienie w okresie leczenia takrolimusem może być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe atenuowane szczepy. Nefrotoksyczność Takrolimus może wywołać zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Ostre uszkodzenie nerek może bez odpowiedniej interwencji przejść w przewlekłe uszkodzenie nerek. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy starannie monitorować, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. Ryzyko nefrotoksyczności może być zwiększone w razie jednoczesnego podawania z innymi lekami nefrotoksycznymi (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego podawania z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Jeśli jednoczesne podawanie jest nieuniknione, należy starannie monitorować minimalne stężenie takrolimusu we krwi i w przypadku wystąpienia nefrotoksyczności rozważyć zmniejszenie dawki. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano perforacje przewodu pokarmowego. Ponieważ perforacja przewodu pokarmowego jest z punktu widzenia leczenia poważnym zdarzeniem, które może prowadzić do ciężkiego stanu zdrowia lub zagrożenia życia, należy rozważyć odpowiednie leczenie natychmiast po wystąpieniu podejrzanych objawów lub oznak. Ze względu na to, że stężenia takrolimusu we krwi mogą istotnie się zmieniać w stanach biegunkowych, w takich przypadkach należy szczególnie starannie monitorować stężenie takrolimusu we krwi. Zaburzenia serca Rzadko podczas leczenia produktem Prograf obserwowano przerost komór i przerost przegrody zgłaszane jako kardiomiopatia; mogą one wystąpić również podczas stosowania produktu Advagraf. Większość takich przypadków była odwracalna i występowała w sytuacjach, gdy minimalne stężenia takrolimusu w stanie stacjonarnym we krwi były znacznie wyższe niż zalecane maksymalne wartości. Inne czynniki, w odniesieniu do których stwierdzono, że zwiększają ryzyko wystąpienia tych stanów klinicznych, obejmowały wcześniej istniejące choroby serca, leczenie kortykosteroidami, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, retencję płynów i obrzęk. U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka z nasiloną immunosupresją należy zatem przeprowadzić przed przeszczepieniem oraz po przeszczepieniu (np. początkowo po 3 miesiącach, a następnie po 9-12 miesiącach) monitorowanie za pomocą takich badań, jak echokardiografia lub EKG. W razie rozwoju nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu Advagraf lub zmianę leczenia na inny lek immunosupresyjny. Takrolimus może wydłużać odstęp QT i może powodować Torsades de pointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym u pacjentów z osobistym lub rodzinnym wywiadem wydłużenia odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmiami i zaburzeniami elektrolitowymi. Ostrożność należy również zachować u pacjentów z rozpoznanym lub podejrzewanym wrodzonym zespołem długiego QT lub nabytym wydłużeniem odstępu QT lub u pacjentów stosujących leki współtowarzyszące, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, wywołują zaburzenia elektrolitowe lub zwiększają narażenie na takrolimus (patrz punkt 4.5). Zaburzenia limfoproliferacyjne i nowotwory złośliwe U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV) oraz inne nowotwory złośliwe, w tym nowotwory skóry i mięsaka Kaposiego (patrz punkt 4.8). Ryzyko zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z EBV zwiększa jednoczesne podawanie leków immunosupresyjnych, takich jak przeciwciała przeciwlimfocytarne (np. bazyliksymab, daklizumab). U pacjentów ujemnych pod względem EBV-VCA (antygenu kapsydowego wirusa) zgłaszano zwiększone ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych. W tej grupie pacjentów należy zatem przed podaniem produktu Advagraf zweryfikować status serologiczny EBV-VCA. Podczas leczenia zaleca się staranne monitorowanie za pomocą EBV-PCR. Dodatni wynik EBV-PCR może utrzymywać się miesiącami i sam w sobie nie musi być oznaką choroby limfoproliferacyjnej lub chłoniaka. Mięsaka Kaposiego, w tym przypadki o agresywnych postaciach choroby i z fatalnym przebiegiem, zgłaszano u pacjentów stosujących takrolimus. W niektórych przypadkach obserwowano regresję mięsaka Kaposiego po zmniejszeniu intensywności immunosupresji. Ze względu na potencjalne ryzyko rozwoju złośliwych zmian skórnych, narażenie skóry na promieniowanie słoneczne i ultrafioletowe powinno być ograniczone poprzez noszenie odzieży ochronnej oraz stosowanie kremu ochronnego o wysokim współczynniku ochrony, podobnie jak w przypadku innych leków immunosupresyjnych. Podobnie jak w przypadku innych silnie działających leków immunosupresyjnych, stopień ryzyka rozwoju wtórnego nowotworu nie jest znany. Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne Pacjenci leczeni lekami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, mają zwiększone ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych), takich jak zakażenie CMV, nefropatia związana z wirusem BK i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z wirusem JC. Pacjenci są również narażeni na zwiększone ryzyko zakażeń związanych z wirusowym zapaleniem wątroby (np. reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B i C oraz zakażenie de novo, a także wirusowe zapalenie wątroby typu E, które może przejść w postać przewlekłą). Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresją i mogą prowadzić do ciężkich, a nawet zakończonych zgonem stanów, w tym odrzucania przeszczepu. Lekarze powinni uwzględnić te okoliczności w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których pogarsza się czynność wątroby lub nerek bądź pojawiają się objawy neurologiczne. Profilaktyka i leczenie powinny być zgodne z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano występowanie odwracalnego zespołu tylnej encefalopatii (PRES). W razie wystąpienia u pacjentów stosujących takrolimus objawów PRES, takich jak ból głowy, zmiany stanu psychicznego, napady padaczkowe i zaburzenia widzenia, należy wykonać badanie radiologiczne (np. MRI). W razie rozpoznania PRES zaleca się odpowiednią kontrolę ciśnienia tętniczego oraz występowania napadów, a także natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego podawania takrolimusu. Po podjęciu odpowiednich działań większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia. Zaburzenia oka U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, które niekiedy prowadziły do utraty wzroku. W niektórych przypadkach problem ustępował po zmianie na inny lek immunosupresyjny. Pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali zmiany ostrości wzroku, zmiany widzenia barw, niewyraźne widzenie lub zaburzenia pola widzenia. W takich przypadkach zaleca się szybkie badanie i ewentualne skierowanie do okulisty. Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA) (w tym zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) i zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)) Rozpoznanie TMA, w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego (HUS) i zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP), może czasem prowadzić do niewydolności nerek lub skutku śmiertelnego i należy je brać pod uwagę u pacjentów z niedokrwistością hemolityczną, małopłytkowością, zmęczeniem, zmiennymi objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek i gorączką. W razie rozpoznania TMA należy niezwłocznie rozpocząć leczenie, a lekarz prowadzący powinien rozważyć przerwanie podawania takrolimusu. Jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorami mTOR (mammalian target of rapamycin) (np. syrolimusem, ewerolimusem) może zwiększyć ryzyko rozwoju mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego i zakrzepowej plamicy małopłytkowej). Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA). U wszystkich tych pacjentów występowały czynniki ryzyka PRCA, takie jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych związanych z PRCA. Populacje szczególne Doświadczenie u pacjentów innych niż osoby rasy białej oraz u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem immunologicznym (np. retransplantacja, miano panelu przeciwciał reaktywnych (PRA)) jest ograniczone. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze Ponieważ kapsułki produktu Advagraf zawierają laktozę, pacjenci z rzadko występującymi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. Tusz drukarski używany do oznakowania kapsułek produktu Advagraf zawiera lecytynę sojową. U pacjentów z nadwrażliwością na soję lub orzeszki ziemne ryzyko i nasilenie nadwrażliwości należy rozważyć w odniesieniu do korzyści ze stosowania produktu Advagraf. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 1 kapsułce, to znaczy, że jest „w zasadzie wolny od sodu”.