АТГ-Фрезениус С (ATG-Fresenius S)

Графалон — поликлональный анти‑Т‑лимфоцитарный иммуноглобулин, выделенный из сыворотки кроликов, иммунизированных Т‑лимфобластами человека клеточной линии Jurkat.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Эффекты препарата Графалон на лимфоциты соответствуют набору маркеров, экспрессируемых на поверхности клеток линии Jurkat. Обнаружено, что Графалон содержит антитела и к другим поверхностным антигенам клеток линии Jurkat.У пациентов, получавших Графалон, выявлено снижение численности субпопуляций лимфоцитов, несущих поверхностные протеины, экспрессируемые клетками линии Jurkat. Графалон оказывает цитотоксическое действие на лимфоциты человека. Имеющиеся данные указывают на то, что активированные лимфоциты наиболее восприимчивы к действию препарата Графалон.Графалон не активирует Т‑лимфоциты (через СD3‑маркеры) или лимфоциты, но ингибирует активацию Т‑лимфоцитов с помощью антител к CD3. Связываясь с молекулами адгезии, Графалон снижает миграцию клеток меланомы человека.В эксперименте при перфузии почек свиньи лимфоцитами человека, инкубированными с или без препарата Графалон, было отмечено уменьшение сосудистого сопротивления и удержания лимфоцитов в почках при добавлении препарата Графалон, что можно объяснить наличием антиадгезивных свойств (анти‑LFA‑1 и анти‑ICAM‑1 активности) у препарата.Графалон удлинял срок жизнеспособности кожного трансплантата у макак резус. На этой модели были получены доказательства иммуносупрессивных свойств у препарата, наблюдались лимфопения и лейкопения. У яванских макак Графалон оказывал положительный эффект на ишемическое/реперфузионное повреждение, подавляя адгезию лимфоцитов и нейтрофилов.У пациентов после трансплантации почки на фоне терапии стандартными дозами препарата Графалон снижалось число лейкоцитов и тромбоцитов, но в течение 10 дней после трансплантации повышалось до нормальных значений. Также значимо снижалось число лимфоцитов и субпопуляций лимфоцитов. Наблюдалось снижение числа CD2, CD3, CD4 и CD8 субпопуляций лимфоцитов. В течение 20 дней после операции численность субпопуляции CD8 увеличилась до нормальных значений, но не субпопуляций CD2, CD3 и CD4.Сообщалось, что в ходе терапии стандартными дозами препарата Графалон указанное изменение численности субпопуляций лимфоцитов и стойкая инверсия соотношения CD4/CD8 сохранялись в течение 66 месяцев у пациентов после трансплантации почек.После однократной инъекции высокой дозы препарата Графалон 9 мг/кг увеличивался уровень фактора некроза опухоли альфа (ФНО‑α) и интерлейкина 10 (ИЛ‑10), тогда как уровень ИЛ‑12р40 немного снижался, а ИЛ‑12р70 не менялся.Исследование препарата Графалон при пересадке гемопоэтических стволовых клетокВ исследовании у пациентов при пересадке гемопоэтических стволовых клеток от совместимых неродственных доноров с 2‑х летним периодом наблюдения было выявлено, что частота развития острых реакций «трансплантат против хозяина» (оРТПХ), хронических реакций «трансплантат против хозяина» (хрРТПХ) и смертность вследствие реакций «трансплантат против хозяина» (РТПХ) была меньше у пациентов, получавших Графалон в дополнение к стандартной профилактике, в сравнении с пациентами, получавшими только стандартную профилактику.В проспективное, открытое, рандомизированное, многоцентровое исследование 3 фазы, проведенное на базе 31 клинического центра в 10 странах Европы, было включено 202 взрослых пациента со злокачественными заболеваниями системы крови. Пациенты были централизованно рандомизированы на две группы: первая группа (98 пациентов) получала стандартную профилактику РТПХ циклоспорином и метотрексатом, вторая группа (103 пациента) получала Графалон в дозе 20 мг/кг за 3 дня (день -3), за 2 дня (день -2) и за 1 день (день -1) до пересадки гемопоэтических стволовых клеток в дополнение к указанной стандартной профилактике. В окончательный анализ включены данные 201 пациента (103 пациентов, получавших Графалон и стандартную профилактику, и 98 пациентов, получавших только стандартную профилактику), которым после процедуры миелоаблативного кондиционирования выполнили трансплантацию стволовых клеток периферической крови (n=164; 82%) или стволовых клеток костного мозга (n=37; 18%) от совместимых неродственных доноров. Первичной конечной точкой в исследовании была ранняя неэффективность лечения, а именно: смерть или развитие выраженной (III–IV степени) оРТПХ в течение 100 дней после трансплантации.Добавление препарата Графалон к стандартной профилактике РТПХ привело к уменьшению числа всех форм РТПХ: оРТПХ (степень выраженности I–IV, II–IV и III–IV) и хрРТПХ (ограниченная и распространенная формы). Различий между группами по частоте рецидивов, смерти вследствие процедуры трансплантации и общей выживаемости, не было отмечено.Анализ первичной конечной точки: частота ранней неэффективности лечения была 21,4% и 34,7% в группах препарата Графалон и контрольной, соответственно (скорректированное отношение шансов (ОШ) 0,56, доверительный интервал (ДИ) 0,28–1,11, р=0,0983). Кумулятивная частота оРТПХ III–IV степени выраженности составила7% в группе препарата Графалон в сравнении с 25,5% в группе контроля (скорректированное отношение рисков (ОР) 0,48,ДИ0,24–0,96, р=0,0392). Кумулятивная частота оРТПХ II–IV степени выраженности составила 33,0% в группе препарата Графалон в сравнении с 52,0% в группе контроля (скорректированное отношение рисков (ОР) 0,55,ДИ0,35–0,85, р=0,0077).Частота выраженной хрРТПХ за два года наблюдения после процедуры трансплантации составила12,2% в группе препарата Графалон в сравнении с 45% в группе контроля (скорректированноеОР0,196,ДИ0,10–0,39, р<0,0001).Рисунок 1. Отношение рисков для первичных и вторичных параметров эффективности в группе препарата Графалон в сравнении с контрольной (точечная оценка и 95% ДИ).ДетиОпубликованы многочисленные сообщения о применении препарата Графалон у детей. Эти сообщения отражают обширный клинический опыт применения препарата Графалон у детей и дают основания предполагать, что безопасность и эффективность препарата у детей существенно не отличаются от таковых у взрослых.Однако нет единого мнения относительно дозирования препарата Графалон у детей. Как и у взрослых, дозирование у детей зависит от показаний, режима введения и комбинирования с другими иммунодепрессантами. Врач должен принять во внимание все перечисленные факторы перед выбором соответствующей дозы у детей. Графалон применяется внутривенно, поэтому его биодоступность равна 100%. Графалон, как и другие белки, в организме подвергается белковому метаболизму. Период полувыведения препарата Графалон равен приблизительно 14 дням (при введении в дозе 4 мг/кг массы тела в сутки в течение не менее 7 суток) и колеблется от 4 до 45 дней в зависимости от дозы и длительности применения. По данным литературы специфические анти‑Т‑клеточные антитела элиминируются быстрее, чем большая часть иммуноглобулинов кролика.Фармакокинетические данные были получены в токсикокинетических разделах исследований токсикологии. Графалон быстро абсорбируется и медленно элиминируется. Системная экспозиция была пропорциональна для всех доз, одинакова у представителей разных полов и увеличивалась при повторном введении. Лекарственного взаимодействия с преднизолоном отмечено не было.Результаты доклинической оценки безопасностиИспытания острой токсичности были проведены на кроликах, яванских макаках, обезьянах резус, хронической токсичности на — обезьянах резус. Переносимость препарата Графалон была хорошей. Некоторые из наблюдавшихся эффектов обусловлены фармакодинамическим действием препарата Графалон, приводящим к иммуносупрессии и выраженному снижению числа лимфоцитов, особенно Т‑лимфоцитов. В высоких дозах (250–300 мг/кг) были зарегистрированы анафилактические реакции у обезьян резус. Сочетанное применение с преднизолоном снижало токсичность препарата Графалон, сывороточных реакций отмечено не было, значительно улучшались клинические показатели в сравнении с применением одного препарата Графалон.Не было отмечено влияния на центральную нервную, сердечно-сосудистую системы и органы дыхания в исследованиях фармакологической безопасности на кошках. Генотоксического и местно-раздражающего действия выявлено не было. Образования антител к клубочковой базальной мембране не выявлено. Исследований канцерогенности и репродуктивной токсичности не проводили. Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или слегка желтоватая, жидкость.