Abilify

Farmakoterapötik grup: Psikoleptikler, diğer antipsikotikler, ATC kodu: N05AX12 Etki mekanizması Aripiprazolün şizofreni ve Bipolar I Bozukluğundaki etkinliğinin, dopamin D2 ve serotonin 5-HT1A reseptörlerinde kısmi agonizm ile serotonin 5-HT2A reseptörlerinde antagonizmin birleşimi aracılığıyla sağlandığı öne sürülmektedir. Aripiprazol, dopaminerjik hiperaktivite hayvan modellerinde antagonist özellikler, dopaminerjik hipoaktivite hayvan modellerinde ise agonist özellikler göstermiştir. Aripiprazol, in vitro olarak dopamin D2 ve D3, serotonin 5-HT1A ve 5-HT2A reseptörlerine yüksek bağlanma afinitesi; dopamin D4, serotonin 5-HT2C ve 5-HT7, alfa-1 adrenerjik ve histamin H1 reseptörlerine ise orta düzeyde afinite sergilemiştir. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alım bölgesine orta düzeyde bağlanma afinitesi göstermiş, muskarinik reseptörlere ise belirgin bir afinite göstermemiştir. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olan etkileşim, aripiprazolün diğer bazı klinik etkilerini açıklayabilir. Sağlıklı gönüllülere 2 hafta süreyle günde bir kez uygulanan 0,5 mg ile 30 mg arasındaki aripiprazol dozları, pozitron emisyon tomografisi ile saptanan, bir D2/D3 reseptör ligandı olan 11C-rakloprid'in kaudat ve putamen bölgesindeki bağlanmasında doza bağlı bir azalmaya yol açmıştır. Klinik etkililik ve güvenlilik Yetişkinler Şizofreni Pozitif veya negatif semptomlarla başvuran 1.228 yetişkin şizofreni hastasını kapsayan üç kısa süreli (4 ila 6 hafta), plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol psikotik semptomlarda plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha büyük iyileşmelerle ilişkilendirilmiştir. Aripiprazol, başlangıçta tedaviye yanıt veren yetişkin hastalarda idame tedavisi sırasında klinik iyileşmenin sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü bir çalışmada, 52. haftada tıbbi ürüne yanıtın korunduğu hastaların oranı her iki grupta benzer bulunmuştur (aripiprazol %77 ve haloperidol %73). Toplam çalışmayı tamamlama oranı, aripiprazol kullanan hastalarda (%43) haloperidol kullananlara (%30) göre anlamlı olarak daha yüksek olmuştur. PANSS ve Montgomery-Åsberg Depresyon Derecelendirme Ölçeği (MADRS) dahil olmak üzere ikincil sonlanım noktası olarak kullanılan derecelendirme ölçeklerindeki gerçek puanlar, haloperidole kıyasla anlamlı bir iyileşme göstermiştir. Kronik şizofrenisi olan stabil yetişkin hastalarda yürütülen 26 haftalık, plasebo kontrollü bir çalışmada, aripiprazol relaps oranında anlamlı düzeyde daha fazla azalma sağlamıştır; relaps oranı aripiprazol grubunda %34, plasebo grubunda ise %57 olmuştur. Kilo artışı Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik açıdan anlamlı kilo artışına yol açtığı gösterilmemiştir. Şizofreniye ilişkin yürütülen 26 haftalık, olanzapin kontrollü, çift kör, çok uluslu ve 314 yetişkin hastayı kapsayan çalışmada (birincil sonlanım noktası kilo artışı) başlangıca göre en az %7 kilo artışı olan hasta sayısı (yani ortalama 80,5 kg başlangıç ağırlığı için en az 5,6 kg artış) aripiprazol grubunda (n = 18, değerlendirilebilir hastaların %13'ü) olanzapin grubuna (n = 45, değerlendirilebilir hastaların %33'ü) göre anlamlı derecede daha az olmuştur. Lipid parametreleri Yetişkinlerde plasebo kontrollü klinik çalışmalardan elde edilen lipid parametrelerine ilişkin havuzlanmış bir analizde, aripiprazolün toplam kolesterol, trigliserid, Yüksek Yoğunluklu Lipoprotein (HDL) ve Düşük Yoğunluklu Lipoprotein (LDL) düzeylerinde klinik açıdan anlamlı değişikliklere yol açtığı gösterilmemiştir. Prolaktin Tüm aripiprazol dozlarındaki tüm çalışmalarda (n = 28.242) prolaktin düzeyleri değerlendirilmiştir. Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda hiperprolaktinemi veya serum prolaktin artışı insidansı (%0,3) plasebo (%0,2) ile benzer olmuştur. Aripiprazol alan hastalarda medyan başlama süresi 42 gün, medyan süre 34 gün olmuştur. Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda hipoprolaktinemi veya serum prolaktin düşüklüğü insidansı %0,4 iken plasebo ile tedavi edilen hastalarda bu oran %0,02 olmuştur. Aripiprazol alan hastalarda medyan başlama süresi 30 gün, medyan süre 194 gün olmuştur. Bipolar I Bozukluğunda manik epizotlar Bipolar I Bozukluğuna bağlı manik veya karma epizotu olan hastaları kapsayan iki adet 3 haftalık, esnek dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol 3 hafta boyunca manik semptomların azaltılmasında plaseboya üstün etkinlik göstermiştir. Bu çalışmalar, psikotik özellikleri olan veya olmayan ve hızlı döngülü seyir gösteren ya da göstermeyen hastaları kapsamıştır. Bipolar I Bozukluğuna bağlı manik veya karma epizotu olan hastaları kapsayan 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü bir monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboya üstün etkinlik gösterememiştir. Bipolar I Bozukluğuna bağlı manik veya karma epizotu olan, psikotik özellikleri olan veya olmayan hastalarda yürütülen iki adet 12 haftalık, plasebo ve aktif kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol 3. haftada plaseboya üstün etkinlik ve 12. haftada lityum veya haloperidol ile karşılaştırılabilir etki sürekliliği göstermiştir. Aripiprazol ayrıca 12. haftada maniden semptomatik remisyona giren hasta oranı açısından lityum veya haloperidol ile karşılaştırılabilir sonuçlar sergilemiştir. Bipolar I Bozukluğuna bağlı manik veya karma epizotu olan, psikotik özellikleri olan veya olmayan, terapötik serum düzeylerinde 2 hafta süreyle lityum veya valproat monoterapisine kısmen yanıtsız olan hastaları kapsayan 6 haftalık, plasebo kontrollü bir çalışmada, ek tedavi olarak aripiprazol eklenmesi, manik semptomların azaltılmasında lityum veya valproat monoterapisine kıyasla üstün etkinlik sağlamıştır. Randomizasyon öncesi stabilizasyon fazında aripiprazol ile remisyona giren manik hastalarda yürütülen 26 haftalık plasebo kontrollü ve ardından 74 haftalık uzatma çalışmasında aripiprazol, bipolar nüksü önlemede plaseboya üstünlük göstermiş; özellikle maniye nüksü önlemede etkili olmuş ancak depresyona nüksü önlemede plaseboya üstünlük gösterememiştir. Bipolar I Bozukluğuna bağlı güncel manik veya karma epizotu olan ve 12 ardışık hafta boyunca lityum veya valproata ek olarak aripiprazol (10 mg/gün ila 30 mg/gün) ile sürekli remisyon (Young Mani Derecelendirme Ölçeği [YMRS] ve MADRS toplam puanları ≤ 12) sağlayan hastalarda yürütülen 52 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, ek aripiprazol bipolar nüksü önlemede plaseboya üstünlük göstermiş; bipolar nüks riskinde %46 azalma (tehlike oranı 0,54) ve maniye nüks riskinde %65 azalma (tehlike oranı 0,35) sağlamış ancak depresyona nüksü önlemede plaseboya üstünlük gösterememiştir. Ek aripiprazol, Klinik Global İzlenim - Bipolar versiyonu (CGI-BP) Hastalık Şiddeti (SOI; mani) puanlarındaki ikincil sonlanım noktasında plaseboya üstünlük göstermiştir. Bu çalışmada hastalara, kısmi yanıtsızlığı belirlemek üzere araştırmacılar tarafından açık etiketli lityum veya valproat monoterapisi atanmıştır. Hastalar aripiprazol ile aynı duygudurum dengeleyici kombinasyonuyla en az 12 ardışık hafta stabilize edilmiştir. Stabilize hastalar daha sonra çift kör aripiprazol veya plasebo ile aynı duygudurum dengeleyiciyi sürdürmek üzere randomize edilmiştir. Randomize fazda dört duygudurum dengeleyici alt grubu değerlendirilmiştir: aripiprazol + lityum; aripiprazol + valproat; plasebo + lityum; plasebo + valproat. Ek tedavi kolunda herhangi bir duygudurum epizoduna nüks için Kaplan-Meier oranları aripiprazol + lityum kolunda %16 ve aripiprazol + valproat kolunda %18 iken plasebo + lityum kolunda %45 ve plasebo + valproat kolunda %19 olmuştur. Pediyatrik popülasyon Adolesanlarda şizofreni Pozitif veya negatif semptomlarla başvuran 302 adolesan şizofreni hastasını (13-17 yaş) kapsayan 6 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada, aripiprazol psikotik semptomlarda plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha büyük iyileşmelerle ilişkilendirilmiştir. Çalışmaya alınan toplam popülasyonun %74'ünü oluşturan 15-17 yaş arası adolesan hastalarda yapılan bir alt analizde, 26 haftalık açık etiketli uzatma çalışması boyunca etkinin sürdürüldüğü gözlenmiştir. Şizofrenisi olan adolesan deneklerde (n = 146; 13-17 yaş arası) yürütülen 60-89 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, aripiprazol (%19,39) ve plasebo (%37,50) grupları arasında psikotik semptomların nüks oranında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmıştır. Tüm popülasyonda tehlike oranının (HR) nokta tahmini 0,461 olmuştur (%95 güven aralığı, 0,242-0,879). Alt grup analizlerinde HR nokta tahmini 13-14 yaş grubunda 0,495, 15-17 yaş grubunda ise 0,454 olmuştur. Ancak daha genç (13-14 yaş) gruba ilişkin HR tahmini, bu gruptaki daha az denek sayısını yansıtacak şekilde kesin olmamış (aripiprazol, n = 29; plasebo, n = 12) ve bu tahminin güven aralığı (0,151-1,628) bir tedavi etkisinin varlığına ilişkin sonuç çıkarılmasına olanak vermemiştir. Buna karşılık daha yaşlı alt gruba (aripiprazol, n = 69; plasebo, n = 36) ait HR için %95 güven aralığı 0,242-0,879 olmuş ve bu nedenle daha büyük hastalarda bir tedavi etkisinin varlığı sonucuna varılabilmiştir. Çocuk ve adolesanlarda Bipolar I Bozukluğunda manik epizotlar Aripiprazol, DSM-IV (Mental Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı) kriterlerine göre psikotik özellikleri olan veya olmayan manik veya karma epizotlu Bipolar I Bozukluğu kriterlerini karşılayan ve başlangıçta YMRS puanı ≥ 20 olan 296 çocuk ve adolesanı (10-17 yaş) kapsayan 30 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada incelenmiştir. Birincil etkinlik analizine dahil edilen hastalardan 139'unda ek olarak güncel DEHB tanısı bulunmaktaydı. Aripiprazol, Y-MRS toplam puanında 4. ve 12. haftada başlangıca göre değişimde plaseboya üstün olmuştur. Post-hoc bir analizde, plaseboya göre iyileşme, ek DEHB komorbiditesi olan hastalarda DEHB olmayan gruba göre daha belirgin olmuş; DEHB olmayan grupta plaseboya göre fark gözlenmemiştir. Nüks önlemesi kanıtlanamamıştır. 30 mg alan hastalarda en sık görülen tedavi sırasında ortaya çıkan advers olaylar ekstrapiramidal bozukluk (%28,3), somnolans (%27,3), baş ağrısı (%23,2) ve bulantı (%14,1) olmuştur. 30 haftalık tedavi süresinde ortalama kilo artışı aripiprazol ile 2,9 kg iken plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0,98 kg olmuştur. Pediyatrik hastalarda otistik bozukluğa eşlik eden iritabilite (bkz. bölüm 4.2) Aripiprazol, 6-17 yaş arası hastalarda iki adet 8 haftalık, plasebo kontrollü çalışmada [biri esnek dozlu (2 mg/gün ila 15 mg/gün), diğeri sabit dozlu (5 mg/gün, 10 mg/gün veya 15 mg/gün)] ve bir adet 52 haftalık açık etiketli çalışmada incelenmiştir. Bu çalışmalarda doz 2 mg/gün ile başlatılmış, bir hafta sonra 5 mg/güne çıkarılmış ve haftalık 5 mg/gün artışlarla hedef doza ulaşılmıştır. Hastaların %75'inden fazlası 13 yaşın altındaydı. Aripiprazol, Anormal Davranış Kontrol Listesi İritabilite alt ölçeğinde plaseboya kıyasla istatistiksel olarak üstün etkinlik göstermiştir. Ancak bu bulgunun klinik anlamlılığı kanıtlanamamıştır. Güvenlilik profili kilo artışı ve prolaktin düzeylerindeki değişiklikleri içermiştir. Uzun süreli güvenlilik çalışmasının süresi 52 hafta ile sınırlıdır. Havuzlanmış çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda kadınlarda (< 3 ng/mL) ve erkeklerde (< 2 ng/mL) düşük serum prolaktin düzeyi insidansı sırasıyla 27/46 (%58,7) ve 258/298 (%86,6) olmuştur. Plasebo kontrollü çalışmalarda ortalama kilo artışı plasebo için 0,4 kg, aripiprazol için 1,6 kg olmuştur. Aripiprazol ayrıca plasebo kontrollü, uzun süreli bir idame çalışmasında da incelenmiştir. Aripiprazol (2 mg/gün ila 15 mg/gün) ile 13-26 haftalık stabilizasyondan sonra, stabil yanıt veren hastalar ya aripiprazol ile sürdürülmüş ya da ek 16 hafta süreyle plaseboya geçirilmiştir. 16. haftadaki Kaplan-Meier nüks oranları aripiprazol için %35, plasebo için %52 olmuştur; 16 hafta içinde nüks için tehlike oranı (aripiprazol/plasebo) 0,57 olmuştur (istatistiksel olarak anlamlı olmayan fark). Aripiprazol ile stabilizasyon fazı (26 haftaya kadar) boyunca ortalama kilo artışı 3,2 kg olmuş ve çalışmanın ikinci fazında (16 hafta) aripiprazol ile plaseboya kıyasla (0,6 kg) ek olarak ortalama 2,2 kg artış gözlenmiştir. Ekstrapiramidal semptomlar başlıca stabilizasyon fazında hastaların %17'sinde bildirilmiş olup tremor %6,5'ini oluşturmuştur. Pediyatrik hastalarda Tourette bozukluğuna eşlik eden tikler (bkz. bölüm 4.2) Aripiprazolün etkinliği, Tourette bozukluğu olan pediyatrik deneklerde (aripiprazol: n = 99, plasebo: n = 44), 5 mg/gün ile 20 mg/gün doz aralığında ve 2 mg başlangıç dozuyla, sabit dozlu kiloya dayalı tedavi grubu tasarımı kullanılarak yürütülen 8 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada incelenmiştir. Hastalar 7-17 yaş arasındaydı ve başlangıçta Yale Global Tik Şiddeti Ölçeğinde Toplam Tik Puanı (TTS-YGTSS) ortalama 30 idi. Aripiprazol, başlangıçtan 8. haftaya kadar TTS-YGTSS değişiminde düşük doz grubu (5 mg veya 10 mg) için 13,35 ve yüksek doz grubu (10 mg veya 20 mg) için 16,94 iyileşme gösterirken plasebo grubunda iyileşme 7,09 olmuştur. Aripiprazolün Tourette sendromu olan pediyatrik deneklerdeki (aripiprazol: n = 32, plasebo: n = 29) etkinliği ayrıca Güney Kore'de yürütülen, 2 mg/gün ile 20 mg/gün arasında esnek doz aralığı ve 2 mg başlangıç dozuyla 10 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar 6-18 yaş arasındaydı ve başlangıçta TTS-YGTSS puanı ortalama 29 idi. Aripiprazol grubu, başlangıçtan 10. haftaya kadar TTS-YGTSS değişiminde 14,97 iyileşme gösterirken plasebo grubunda iyileşme 9,62 olmuştur. Bu kısa süreli çalışmaların her ikisinde de, tedavi etkisinin büyüklüğü ve buna karşılık gelen büyük plasebo etkisi ile psiko-sosyal işlevsellik üzerindeki belirsiz etkiler dikkate alındığında, etkinlik bulgularının klinik anlamlılığı kanıtlanamamıştır. Bu dalgalanmalı bozuklukta aripiprazolün etkinlik ve güvenliliğine ilişkin uzun süreli veri bulunmamaktadır. Avrupa İlaç Ajansı, şizofreni tedavisinde ve bipolar duygudurum bozukluğunun tedavisinde pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda ABILIFY ile yürütülen çalışmaların sonuçlarının sunulması zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgi için bkz. bölüm 4.2).