Abilify

Фармакотерапевтична група: психолептики, інші антипсихотичні засоби, код АТХ: N05AX12 Механізм дії Припускають, що ефективність арипіпразолу при шизофренії та біполярному розладі I типу опосередкована поєднанням часткового агонізму щодо дофамінових D2- та серотонінових 5-HT1A-рецепторів і антагонізму щодо серотонінових 5-HT2A-рецепторів. Арипіпразол виявляв антагоністичні властивості в моделях дофамінергічної гіперактивності на тваринах та агоністичні властивості в моделях дофамінергічної гіпоактивності на тваринах. Арипіпразол in vitro продемонстрував високу афінність зв'язування з дофаміновими D2- і D3-, серотоніновими 5-HT1A- і 5-HT2A-рецепторами та помірну афінність до дофамінових D4-, серотонінових 5-HT2C- і 5-HT7-, альфа-1-адренергічних та гістамінових H1-рецепторів. Арипіпразол також виявляв помірну афінність зв'язування із сайтом зворотного захоплення серотоніну та не мав суттєвої афінності до мускаринових рецепторів. Взаємодія з рецепторами, відмінними від підтипів дофамінових і серотонінових, може пояснювати деякі інші клінічні ефекти арипіпразолу. Дози арипіпразолу від 0,5 мг до 30 мг, які вводили один раз на добу здоровим добровольцям протягом 2 тижнів, спричиняли дозозалежне зниження зв'язування 11C-раклоприду — ліганда D2/D3-рецепторів — у хвостатому ядрі та шкаралупі за даними позитронно-емісійної томографії. Клінічна ефективність та безпека Дорослі Шизофренія У трьох короткострокових (від 4 до 6 тижнів) плацебо-контрольованих дослідженнях за участю 1228 дорослих пацієнтів із шизофренією, що мали позитивні або негативні симптоми, застосування арипіпразолу супроводжувалося статистично значущим вираженішим покращенням психотичних симптомів порівняно з плацебо. Арипіпразол є ефективним для підтримання клінічного покращення під час продовженої терапії в дорослих пацієнтів, які виявили початкову відповідь на лікування. У дослідженні, контрольованому галоперидолом, частка пацієнтів, які зберігали відповідь на лікарський засіб через 52 тижні, була подібною в обох групах (арипіпразол — 77 %, галоперидол — 73 %). Загальна частота завершення дослідження була значно вищою в пацієнтів, які отримували арипіпразол (43 %), ніж у тих, хто отримував галоперидол (30 %). Фактичні бали за рейтинговими шкалами, що використовувалися як вторинні кінцеві точки, зокрема PANSS і шкалою депресії Монтгомері — Асберг (MADRS), свідчили про значуще покращення порівняно з галоперидолом. У 26-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю стабілізованих дорослих пацієнтів із хронічною шизофренією арипіпразол забезпечував значуще більше зниження частоти рецидивів — 34 % у групі арипіпразолу та 57 % у групі плацебо. Збільшення маси тіла У клінічних дослідженнях не показано, що арипіпразол спричиняє клінічно значуще збільшення маси тіла. У 26-тижневому подвійному сліпому багатонаціональному дослідженні шизофренії, контрольованому оланзапіном, за участю 314 дорослих пацієнтів, де первинною кінцевою точкою було збільшення маси тіла, значуще менше пацієнтів мали приріст щонайменше 7 % від початкової маси (тобто щонайменше 5,6 кг за середньої початкової маси ~80,5 кг) на тлі арипіпразолу (n = 18, або 13 % оцінюваних пацієнтів) порівняно з оланзапіном (n = 45, або 33 % оцінюваних пацієнтів). Показники ліпідів В об'єднаному аналізі показників ліпідів із плацебо-контрольованих клінічних досліджень у дорослих не показано, що арипіпразол спричиняє клінічно значущі зміни рівнів загального холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) і ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). Пролактин Рівні пролактину оцінювали в усіх дослідженнях за всіх доз арипіпразолу (n = 28 242). Частота гіперпролактинемії або підвищення рівня пролактину в сироватці в пацієнтів, які отримували арипіпразол (0,3 %), була подібною до показника плацебо (0,2 %). У пацієнтів, які отримували арипіпразол, медіана часу до виникнення становила 42 дні, а медіана тривалості — 34 дні. Частота гіпопролактинемії або зниження рівня пролактину в сироватці в пацієнтів, які отримували арипіпразол, становила 0,4 % порівняно з 0,02 % у пацієнтів, які отримували плацебо. У пацієнтів, які отримували арипіпразол, медіана часу до виникнення становила 30 днів, а медіана тривалості — 194 дні. Маніакальні епізоди при біполярному розладі I типу У двох 3-тижневих плацебо-контрольованих монотерапевтичних дослідженнях із гнучким режимом дозування за участю пацієнтів із маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу I типу арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо щодо зменшення маніакальних симптомів протягом 3 тижнів. Ці дослідження включали пацієнтів із психотичними проявами або без них та зі швидким циклічним перебігом або без нього. В одному 3-тижневому плацебо-контрольованому монотерапевтичному дослідженні з фіксованою дозою за участю пацієнтів із маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу I типу арипіпразол не продемонстрував переваги над плацебо. У двох 12-тижневих плацебо- та активно-контрольованих монотерапевтичних дослідженнях за участю пацієнтів із маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу I типу з психотичними проявами або без них арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо на 3-му тижні та підтримання ефекту, порівнянне з літієм або галоперидолом, на 12-му тижні. Арипіпразол також показав порівнянну з літієм або галоперидолом частку пацієнтів у симптоматичній ремісії манії на 12-му тижні. У 6-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю пацієнтів із маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу I типу з психотичними проявами або без них, які частково не відповідали на монотерапію літієм або вальпроатом протягом 2 тижнів за терапевтичних сироваткових рівнів, додавання арипіпразолу як ад'ювантної терапії забезпечило вищу ефективність щодо зменшення маніакальних симптомів, ніж монотерапія літієм або вальпроатом. У 26-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні з подальшим 74-тижневим продовженням за участю маніакальних пацієнтів, які досягли ремісії на тлі арипіпразолу у фазі стабілізації до рандомізації, арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо в запобіганні біполярному рецидиву, насамперед щодо запобігання рецидиву в манію, але не продемонстрував переваги над плацебо щодо запобігання рецидиву в депресію. У 52-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю пацієнтів із поточним маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу I типу, які досягли стійкої ремісії (загальні бали за шкалою манії Янга [YMRS] і MADRS ≤ 12) на тлі арипіпразолу (від 10 мг/добу до 30 мг/добу) як доповнення до літію або вальпроату протягом 12 послідовних тижнів, ад'ювантний арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо зі зниженням ризику на 46 % (відношення ризиків 0,54) у запобіганні біполярному рецидиву та зниженням ризику на 65 % (відношення ризиків 0,35) у запобіганні рецидиву в манію порівняно з ад'ювантним плацебо, але не продемонстрував переваги над плацебо щодо запобігання рецидиву в депресію. Ад'ювантний арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо за вторинним показником результатів — балами тяжкості захворювання (SOI; манія) за шкалою клінічного загального враження — біполярна версія (CGI-BP). У цьому дослідженні пацієнтів дослідники призначали на відкриту монотерапію літієм або вальпроатом для визначення часткової відсутності відповіді. Пацієнтів стабілізували протягом щонайменше 12 послідовних тижнів комбінацією арипіпразолу та того ж стабілізатора настрою. Стабілізованих пацієнтів потім рандомізували для продовження приймання того ж стабілізатора настрою з подвійним сліпим арипіпразолом або плацебо. У рандомізованій фазі оцінювали чотири підгрупи стабілізатора настрою: арипіпразол + літій; арипіпразол + вальпроат; плацебо + літій; плацебо + вальпроат. Показники рецидиву будь-якого афективного епізоду за Капланом — Меєром для групи ад'ювантного лікування становили 16 % у групі арипіпразол + літій і 18 % у групі арипіпразол + вальпроат порівняно з 45 % у групі плацебо + літій і 19 % у групі плацебо + вальпроат. Педіатрична популяція Шизофренія у підлітків У 6-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 302 підлітків (13–17 років) із шизофренією, що мали позитивні або негативні симптоми, застосування арипіпразолу супроводжувалося статистично значущим вираженішим покращенням психотичних симптомів порівняно з плацебо. У субаналізі підлітків віком від 15 до 17 років, які становили 74 % від загальної включеної популяції, спостерігалося підтримання ефекту впродовж 26-тижневого відкритого продовженого дослідження. У 60–89-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участю підлітків (n = 146; 13–17 років) із шизофренією зафіксовано статистично значущу різницю частоти рецидивів психотичних симптомів між групами арипіпразолу (19,39 %) та плацебо (37,50 %). Точкова оцінка відношення ризиків (HR) у повній популяції становила 0,461 (95 % довірчий інтервал, 0,242–0,879). У підгрупових аналізах точкова оцінка HR становила 0,495 для пацієнтів 13–14 років порівняно з 0,454 для пацієнтів 15–17 років. Однак оцінка HR для молодшої групи (13–14 років) була неточною, що відображало меншу кількість пацієнтів у цій групі (арипіпразол, n = 29; плацебо, n = 12), і довірчий інтервал для цієї оцінки (від 0,151 до 1,628) не дозволяв зробити висновок про наявність терапевтичного ефекту. На противагу цьому 95 % довірчий інтервал для HR у старшій підгрупі (арипіпразол, n = 69; плацебо, n = 36) становив 0,242–0,879, тож терапевтичний ефект можна було підтвердити в старших пацієнтів. Маніакальні епізоди при біполярному розладі I типу в дітей і підлітків Арипіпразол вивчали в 30-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 296 дітей і підлітків (10–17 років), які відповідали критеріям DSM-IV (Діагностичний і статистичний посібник із психічних розладів) щодо біполярного розладу I типу з маніакальним або змішаним епізодом із психотичними проявами або без них і мали бал за YMRS ≥ 20 на початку. Серед пацієнтів, включених до первинного аналізу ефективності, у 139 пацієнтів був поточний супутній діагноз СДУГ. Арипіпразол перевершував плацебо за змінами від початкового рівня на 4-му та 12-му тижнях за загальним балом Y-MRS. У постхок-аналізі покращення порівняно з плацебо було вираженішим у пацієнтів із супутнім СДУГ порівняно з групою без СДУГ, у якій не було різниці порівняно з плацебо. Запобігання рецидивам не встановлено. Найпоширенішими побічними явищами, що виникли під час лікування, серед пацієнтів, які отримували 30 мг, були екстрапірамідні розлади (28,3 %), сонливість (27,3 %), головний біль (23,2 %) і нудота (14,1 %). Середнє збільшення маси тіла за 30-тижневий інтервал лікування становило 2,9 кг порівняно з 0,98 кг у пацієнтів, які отримували плацебо. Дратівливість, пов'язана з аутистичним розладом, у педіатричних пацієнтів (див. розділ 4.2) Арипіпразол вивчали в пацієнтів віком від 6 до 17 років у двох 8-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях [одне з гнучкою дозою (від 2 мг/добу до 15 мг/добу) та одне з фіксованою дозою (5 мг/добу, 10 мг/добу або 15 мг/добу)] та в одному 52-тижневому відкритому дослідженні. Початкова доза в цих дослідженнях становила 2 мг/добу, через тиждень її підвищували до 5 мг/добу та збільшували на 5 мг/добу щотижнево до досягнення цільової дози. Понад 75 % пацієнтів були молодшими від 13 років. Арипіпразол продемонстрував статистично перевершну ефективність порівняно з плацебо за підшкалою дратівливості Чек-листа аберантної поведінки. Однак клінічну значущість цього висновку не встановлено. Профіль безпеки включав збільшення маси тіла та зміни рівня пролактину. Тривалість довгострокового дослідження безпеки була обмежена 52 тижнями. В об'єднаних дослідженнях частота низького рівня пролактину в сироватці в жінок (< 3 нг/мл) і чоловіків (< 2 нг/мл) серед пацієнтів, які отримували арипіпразол, становила 27/46 (58,7 %) і 258/298 (86,6 %) відповідно. У плацебо-контрольованих дослідженнях середнє збільшення маси тіла становило 0,4 кг для плацебо та 1,6 кг для арипіпразолу. Арипіпразол також вивчали в плацебо-контрольованому довгостроковому підтримувальному дослідженні. Після 13–26-тижневої стабілізації на тлі арипіпразолу (від 2 мг/добу до 15 мг/добу) пацієнтів зі стабільною відповіддю або продовжували лікувати арипіпразолом, або переводили на плацебо ще на 16 тижнів. Показники рецидиву за Капланом — Меєром на 16-му тижні становили 35 % для арипіпразолу та 52 % для плацебо; відношення ризиків рецидиву протягом 16 тижнів (арипіпразол/плацебо) становило 0,57 (нестатистично значуща різниця). Середнє збільшення маси тіла у фазі стабілізації (до 26 тижнів) на тлі арипіпразолу становило 3,2 кг, а в другій фазі дослідження (16 тижнів) спостерігалося подальше середнє збільшення на 2,2 кг для арипіпразолу порівняно з 0,6 кг для плацебо. Екстрапірамідні симптоми переважно реєструвалися у фазі стабілізації в 17 % пацієнтів, при цьому тремор становив 6,5 %. Тики, пов'язані з розладом Туретта, у педіатричних пацієнтів (див. розділ 4.2) Ефективність арипіпразолу вивчали в педіатричних пацієнтів із розладом Туретта (арипіпразол: n = 99, плацебо: n = 44) у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому 8-тижневому дослідженні з фіксованою дозою на основі маси тіла в діапазоні доз від 5 мг/добу до 20 мг/добу та початковою дозою 2 мг. Пацієнти мали вік 7–17 років і середній бал 30 за загальним балом тиків шкали глобальної тяжкості тиків Єля (TTS-YGTSS) на початку. Арипіпразол показав покращення TTS-YGTSS від початкового рівня до 8-го тижня на 13,35 для групи низької дози (5 мг або 10 мг) і на 16,94 для групи високої дози (10 мг або 20 мг) порівняно з покращенням на 7,09 у групі плацебо. Ефективність арипіпразолу в педіатричних пацієнтів із синдромом Туретта (арипіпразол: n = 32, плацебо: n = 29) також оцінювали в гнучкому діапазоні доз від 2 мг/добу до 20 мг/добу з початковою дозою 2 мг у 10-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному в Південній Кореї. Пацієнти мали вік 6–18 років і середній бал 29 за TTS-YGTSS на початку. Група арипіпразолу показала покращення на 14,97 за TTS-YGTSS від початкового рівня до 10-го тижня порівняно з покращенням на 9,62 у групі плацебо. В обох цих короткострокових дослідженнях клінічну значущість висновків щодо ефективності не встановлено з огляду на величину терапевтичного ефекту порівняно з вираженим ефектом плацебо та неоднозначність впливу на психосоціальне функціонування. Довгострокові дані щодо ефективності та безпеки арипіпразолу при цьому флуктуючому розладі відсутні. Європейське агентство з лікарських засобів відстрочило зобов'язання подати результати досліджень ABILIFY в одній або кількох підгрупах педіатричної популяції щодо лікування шизофренії та лікування біполярного афективного розладу (інформацію щодо застосування в педіатрії див. у розділі 4.2).