Abecma

Фармакотерапевтична група: Други антинеопластични средства, ATC код: L01XL07. Механизъм на действие Abecma представлява клетъчна терапия с Т-лимфоцити, експресиращи химерен антигенен рецептор (CAR), насочен срещу В-клетъчния матурационен антиген (BCMA), който се експресира върху повърхността на нормалните и злокачествените плазматични клетки. CAR конструкцията включва анти-BCMA scFv-таргетиращ домейн, осигуряващ антигенна специфичност, трансмембранен домейн, активиращ домейн CD3-зета на Т-клетката и костимулиращ домейн 4-1BB. Антиген-специфичното активиране на Abecma води до пролиферация на CAR-позитивните Т-клетки, секреция на цитокини и последващо цитолитично унищожаване на клетките, експресиращи BCMA. Клинична ефикасност и безопасност KarMMa-3 KarMMa-3 е открито, многоцентрово, рандомизирано, контролирано проучване, оценяващо ефикасността и безопасността на Abecma в сравнение със стандартни схеми при възрастни пациенти с рецидивиращ и рефрактерен мултиплен миелом, които са получили от две до четири предхождащи противомиеломни схеми, включващи имуномодулиращо средство, протеазомен инхибитор и daratumumab, и са били рефрактерни на най-скорошната предхождаща противомиеломна схема. Стандартна схема е назначавана на всеки пациент преди рандомизацията в зависимост от най-скорошното противомиеломно лечение. Стандартните схеми включват daratumumab, pomalidomide, dexamethasone (DPd); daratumumab, bortezomib, dexamethasone (DVd); ixazomib, lenalidomide, dexamethasone (IRd); carfilzomib, dexamethasone (Kd); или elotuzumab, pomalidomide, dexamethasone (EPd). При пациентите, рандомизирани в рамото с Abecma, назначената стандартна схема е използвана като свързваща (bridging) терапия, ако клинично е било показано. В проучването са включени пациенти, постигнали отговор (минимален отговор или по-добър) поне на една предхождаща схема и с функционален статус по ECOG 0 или 1. Изключени са пациенти с ангажиране на ЦНС от миелома, анамнеза за заболявания на ЦНС (например гърчове), предхождаща алогенна СКТ или предхождащо лечение с генна терапия за рак, експериментална клетъчна терапия за рак или BCMA-таргетирана терапия, текущо лечение с имуносупресори, креатининов клирънс в серума < 45 mL/min, аспартат-аминотрансфераза (AST) или аланин-аминотрансфераза (ALT) в серума > 2,5 пъти горната граница на нормата и левокамерна фракция на изтласкване (LVEF) < 45%. Изключени са също пациентите с абсолютен брой неутрофили < 1000/µL и брой тромбоцити < 75 000/μL при пациенти с < 50% плазматични клетки сред нуклеираните клетки на костния мозък, и брой тромбоцити < 50 000/μL при пациенти с ≥ 50% плазматични клетки сред нуклеираните клетки на костния мозък. Пациентите са рандомизирани 2:1 да получават или Abecma (N = 254), или стандартни схеми (N = 132) за рецидивиращ и рефрактерен мултиплен миелом. Рандомизацията е стратифицирана по възраст, брой предхождащи противомиеломни схеми и високорискови цитогенетични аномалии. На пациентите от рамото със стандартни схеми е било разрешено да получат Abecma при потвърдена прогресия на заболяването. Пациентите, рандомизирани на Abecma, са получавали лимфодеплетираща химиотерапия, състояща се от cyclophosphamide (300 mg/m² i.v. инфузия дневно в продължение на 3 дни) и fludarabine (30 mg/m² i.v. инфузия дневно в продължение на 3 дни), започваща 5 дни преди целевата дата на инфузия с Abecma. Между аферезата и до 14 дни преди началото на лимфодеплетиращата химиотерапия е разрешен до 1 цикъл противотуморна терапия с DPd, DVd, IRd, Kd или EPd за контрол на заболяването (свързваща терапия). От 254 пациенти, рандомизирани на Abecma, 249 (98%) са преминали левкафереза, а 225 (88,6%) са получили Abecma. От тези 225 пациенти, 192 (85,3%) са получили свързваща терапия. Двадесет и девет пациенти не са получили Abecma поради смърт (n = 4), нежелана реакция (n = 5), оттегляне на пациента (n = 2), решение на лекаря (n = 7), невъзможност за изпълнение на критериите за лимфодеплетираща химиотерапия (n = 8) или производствен неуспех (n = 3). Разрешеният дозов диапазон е 150 до 540 x 10⁶ CAR-позитивни Т-клетки. Медианата на действително получената доза е 445,3 x 10⁶ CAR-позитивни Т-клетки (диапазон: 174,9 до 529,0 x 10⁶ CAR-позитивни Т-клетки). Медианата на времето от левкафереза до наличност на продукта е 35 дни (диапазон: 24 до 102 дни), а медианата на времето от левкафереза до инфузия е 49 дни (диапазон: 34 до 117 дни). От 132 пациенти, рандомизирани на стандартни схеми, 126 (95,5%) са получили лечение. Шест пациенти са преустановили без да получат лечение поради прогресия на заболяването (n = 1), оттегляне на пациента (n = 3) или решение на лекаря (n = 2). На пациентите, получаващи стандартни схеми, е било разрешено да получат Abecma по искане на изследователя при потвърдена прогресия на заболяването от независим преглеждащ комитет (IRC) въз основа на критериите на International Myeloma Working Group (IMWG) и потвърдена допустимост. От подходящите пациенти, 69 (54,8%) са преминали левкафереза и 60 (47,6%) са получили Abecma. Първичната крайна точка за ефикасност е преживяемостта без прогресия (PFS) съгласно унифицираните критерии за отговор при мултиплен миелом на IMWG, оценена от независим преглеждащ комитет (IRC). Други показатели за ефикасност включват общата честота на отговор (ORR), общата преживяемост (OS) и съобщаваните от пациентите резултати. При предварително заложения междинен анализ при 80% информационна фракция и медиана на проследяването 18,6 месеца, Abecma демонстрира статистически значимо подобрение на PFS в сравнение с рамото на стандартните схеми; HR = 0,493 (95% CI: 0,38–0,65; двустранна p-стойност < 0,0001). Резултатите от последващия първичен анализ, при медиана на проследяването 30,9 месеца, са в съответствие с междинния анализ. Към момента на финалния анализ за PFS, са достигнати 74% от планираните събития за OS. Тъй като на пациентите от стандартното рамо е било разрешено да получат Abecma при прогресия, данните за OS са повлияни от 74 (56,1%) пациенти от рамото на стандартните схеми, които впоследствие са получили Abecma. Медианата на OS за Abecma е 41,4 месеца (95% CI: 30,9; NR) спрямо 37,9 месеца за стандартните схеми (95% CI: 23,4; NR); HR = 1,01 (95% CI: 0,73–1,40). В сравнение с рамото на стандартните схеми (9/132; 6,8%), по-голям дял пациенти са починали в рамките на 6 месеца след рандомизацията в рамото на Abecma (30/254; 11,8%). От 30-те пациенти с ранно настъпило смъртно събитие в рамото на Abecma, 17 никога не са получавали лечение с Abecma, а 13 от тях са починали от прогресия на заболяването. Високорисковите фактори, като високорискови цитогенетични аномалии, R-ISS стадий III, наличие на екстрамедуларен плазмоцитом или висока туморна маса (вж. точка 4.4 относно бързо прогресиращо заболяване), се асоциират с по-висок риск от ранна смърт. KarMMa KarMMa е открито, едноръкавно, многоцентрово проучване, оценяващо ефикасността и безопасността на Abecma при възрастни пациенти с рецидивиращ и рефрактерен мултиплен миелом, които са получили най-малко 3 предхождащи противомиеломни терапии, включващи имуномодулиращо средство, протеазомен инхибитор и анти-CD38 антитяло, и са били рефрактерни на последната терапевтична схема. Изключени са пациентите с ангажиране на ЦНС от миелома, анамнеза за други BCMA-таргетиращи терапии, алогенна СКТ или предхождаща генна терапия или друга генетично модифицирана Т-клетъчна терапия. Изключени са също пациенти с анамнеза за заболявания на ЦНС (например гърчове), неадекватна чернодробна, бъбречна, костномозъчна, сърдечна, белодробна функция или текущо лечение с имуносупресори. Проучването се състои от предлечебен период (скрининг, левкафереза и свързваща терапия [при необходимост]); лечение (лимфодеплетираща химиотерапия и инфузия с Abecma); и следлечебно проследяване (продължаващо) минимум 24 месеца след инфузията с Abecma или до документирана прогресия на заболяването, в зависимост от това кое е по-дълго. Периодът на лимфодеплетираща химиотерапия е един 3-дневен цикъл от cyclophosphamide (300 mg/m² i.v. инфузия дневно в продължение на 3 дни) и fludarabine (30 mg/m² i.v. инфузия дневно в продължение на 3 дни), започващ 5 дни преди целевата дата на инфузия с Abecma. Пациентите са хоспитализирани за 14 дни след инфузията с Abecma за наблюдение и овладяване на потенциален CRS и невротоксичност. От 140 включени пациенти (т.е. преминали левкафереза), 128 са получили инфузия с Abecma. Само един пациент не е получил продукта поради производствен неуспех. Други единадесет пациенти не са лекувани с Abecma поради решение на лекаря (n = 3), оттегляне на пациента (n = 4), нежелани реакции (n = 1), прогресиращо заболяване (n = 1) или смърт (n = 2) преди получаване на Abecma. Между аферезата и лимфодеплецията е разрешена противотуморна терапия за контрол на заболяването (свързваща), като последната доза се прилага най-малко 14 дни преди началото на лимфодеплетиращата химиотерапия. От 128 пациенти, лекувани с Abecma, повечето (87,5%) са получили противотуморна терапия за контрол на заболяването по преценка на изследователя. Целевите дози в клиничното проучване са били 150, 300 или 450 x 10⁶ CAR-позитивни Т-клетки на инфузия. Разрешеният дозов диапазон е 150 до 540 x 10⁶ CAR-позитивни Т-клетки. Медианата на времето от левкафереза до наличност на продукта е 32 дни (диапазон: 24 до 55 дни), а медианата на времето от левкафереза до инфузия е 40 дни (диапазон: 33 до 79 дни). Медианата на действително получената доза за всички целеви дози е 315,3 x 10⁶ CAR-позитивни Т-клетки (диапазон 150,5 до 518,4). Ефикасността е оценена въз основа на общата честота на отговор (ORR), честотата на пълен отговор (CR) и продължителността на отговора (DOR), определени от независим преглеждащ комитет. Други крайни точки за ефикасност включват минималната резидуална болест (MRD) чрез секвениране от ново поколение (NGS). Медианата на проследяването е 19,9 месеца за всички пациенти, лекувани с Abecma. Специални популации Старческа възраст В клиничните проучвания на Abecma, 163 (39,9%) пациенти са на 65-годишна възраст или повече, а 17 (4,2%) — на 75-годишна възраст или повече. Не са наблюдавани клинично значими разлики в безопасността или ефективността на Abecma между тези пациенти и пациентите под 65-годишна възраст. Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за представяне на резултати от проучвания с Abecma във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на зрелоклетъчни В-клетъчни неоплазми (вж. точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).