Abecma

Farmacotherapeutische groep: overige antineoplastische middelen, ATC-code: L01XL07. Werkingsmechanisme Abecma is een therapie met chimere antigeenreceptor (CAR)-positieve T-cellen, gericht tegen het B-celmaturatieantigeen (BCMA) dat tot expressie komt op het oppervlak van normale en maligne plasmacellen. Het CAR-construct bevat een anti-BCMA-scFv-bindingsdomein voor antigeenspecificiteit, een transmembraandomein, een CD3-zèta-T-celactivatiedomein en een 4-1BB-co-stimulerend domein. Antigeenspecifieke activatie van Abecma leidt tot proliferatie van CAR-positieve T-cellen, cytokineafgifte en aansluitende cytolytische destructie van BCMA-tot-expressie-brengende cellen. Klinische werkzaamheid en veiligheid KarMMa-3 KarMMa-3 was een open-label, multicentrisch, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid van Abecma werden geëvalueerd in vergelijking met standaardregimes bij volwassen patiënten met recidiverend en refractair multipel myeloom die twee tot vier eerdere antimyeloomregimes hadden ontvangen, waaronder een immunomodulerend middel, een proteasoomremmer en daratumumab, en die refractair waren ten aanzien van het meest recente eerdere antimyeloomregime. Vóór randomisatie werd aan elke patiënt een standaardregime toegewezen, afhankelijk van de meest recente antimyeloombehandeling van de patiënt. De standaardregimes bestonden uit daratumumab, pomalidomide, dexamethason (DPd), daratumumab, bortezomib, dexamethason (DVd), ixazomib, lenalidomide, dexamethason (IRd), carfilzomib, dexamethason (Kd), of elotuzumab, pomalidomide, dexamethason (EPd). Bij patiënten gerandomiseerd naar de Abecma-arm moest het toegewezen standaardregime, indien klinisch geïndiceerd, worden gebruikt als overbruggingstherapie. Het onderzoek omvatte patiënten die respons (minimale respons of beter) hadden bereikt op ten minste 1 eerder behandelregime en een ECOG-performancestatus van 0 of 1 hadden. Uitgesloten waren patiënten met CZS-betrokkenheid van myeloom, voorgeschiedenis van CZS-aandoeningen (zoals epileptische aanvallen), eerdere allogene SCT of eerdere behandeling met enige op gentherapie gebaseerde behandeling tegen kanker, experimentele celtherapie tegen kanker of BCMA-gerichte therapie, lopende behandeling met immunosuppressiva, serumcreatinineklaring < 45 ml/min, serum-aspartaataminotransferase (ASAT) of -alanineaminotransferase (ALAT) > 2,5 maal de bovengrens van normaal, en linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 45%. Patiënten werden ook uitgesloten bij absoluut neutrofielenaantal < 1000/µl en trombocytenaantal < 75.000/µl bij patiënten bij wie < 50% van de beenmergkernhoudende cellen plasmacellen zijn, en trombocytenaantal < 50.000/µl bij patiënten bij wie ≥ 50% van de beenmergkernhoudende cellen plasmacellen zijn. Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd naar Abecma (N = 254) of standaardregimes (N = 132) voor recidiverend en refractair multipel myeloom. Randomisatie werd gestratificeerd naar leeftijd, aantal eerdere antimyeloomregimes en hoogrisico-cytogenetische afwijkingen. Patiënten die standaardregimes ontvingen, mochten Abecma krijgen na bevestigde ziekteprogressie. Patiënten gerandomiseerd naar Abecma kregen lymfodepleterende chemotherapie bestaande uit cyclofosfamide (300 mg/m² intraveneus dagelijks gedurende 3 dagen) en fludarabine (30 mg/m² intraveneus dagelijks gedurende 3 dagen), startend 5 dagen vóór de beoogde infusiedatum van Abecma. Maximaal 1 cyclus DPd-, DVd-, IRd-, Kd- of EPd-antikankertherapie ter ziektecontrole (overbruggingstherapie) was toegestaan tussen aferese en tot 14 dagen vóór de start van de lymfodepleterende chemotherapie. Van de 254 patiënten die naar Abecma werden gerandomiseerd, ondergingen 249 (98%) leukaferese en ontvingen 225 (88,6%) Abecma. Van de 225 patiënten kregen 192 (85,3%) overbruggingstherapie. Negenentwintig patiënten kregen geen Abecma vanwege overlijden (n = 4), bijwerking (n = 5), terugtrekking door de patiënt (n = 2), beslissing van de arts (n = 7), niet voldoen aan de behandelcriteria voor lymfodepleterende chemotherapie (n = 8) of productiefout (n = 3). Het toegestane doseringsbereik was 150 tot 540 x 10⁶ CAR-positieve T-cellen. De mediane werkelijk toegediende dosis was 445,3 x 10⁶ CAR-positieve T-cellen (bereik: 174,9 tot 529,0 x 10⁶ CAR-positieve T-cellen). De mediane tijd van leukaferese tot productbeschikbaarheid was 35 dagen (bereik: 24 tot 102 dagen) en de mediane tijd van leukaferese tot infusie was 49 dagen (bereik: 34 tot 117 dagen). Van de 132 patiënten gerandomiseerd naar standaardregimes ontvingen 126 (95,5%) behandeling. Zes patiënten staakten zonder behandeling te ontvangen vanwege ziekteprogressie (n = 1), terugtrekking door de patiënt (n = 3) of beslissing van de arts (n = 2). Patiënten die standaardregimes kregen, mochten op verzoek van de onderzoeker Abecma ontvangen na bevestigde ziekteprogressie door het onafhankelijke beoordelingscomité (IRC) op basis van de criteria van de International Myeloma Working Group (IMWG) en bevestigde geschiktheid. Van de in aanmerking komende patiënten ondergingen 69 (54,8%) leukaferese en ontvingen 60 (47,6%) Abecma. Tabel 4 vat de uitgangskenmerken van patiënt en ziekte in het KarMMa-3-onderzoek samen. Tabel 4. Demografische/ziektekenmerken bij aanvang voor patiënten in het KarMMa-3-onderzoek Kenmerk Abecma (N = 254) Standaardregimes (N = 132) Leeftijd (jaren) Mediaan (min, max) 63 (30, 81) 63 (42, 83) ≥ 65 jaar, n (%) 104 (40,9) 54 (40,9) ≥ 75 jaar, n (%) 12 (4,7) 9 (6,8) Geslacht, mannelijk, n (%) 156 (61,4) 79 (59,8) Etniciteit, n (%) Aziatisch 7 (2,8) 5 (3,8) Zwart 18 (7,1) 18 (13,6) Blank 172 (67,7) 78 (59,1) ECOG-performancestatus, n (%)ᵃ 0 120 (47,2) 66 (50,0) 1 133 (52,4) 62 (47,0) 2 0 3 (2,3) 3 1 (0,4) 1 (0,8) Patiënten met extramedullair plasmocytoom, n (%) 61 (24,0) 32 (24,2) Tijd sinds initiële diagnose (jaren) n mediaan (min, max) 251 4,1 (0,6, 21,8) 131 4,0 (0,7, 17,7) Eerdere stamceltransplantatie, n (%) 214 (84,3) 114 (86,4) Cytogenetische afwijking bij aanvang, n (%)ᵇ Hoogrisicoᶜ 107 (42,1) 61 (46,2) Niet-hoogrisico 114 (44,9) 55 (41,7) Niet evalueerbaar/Ontbrekend 33 (13,0) 16 (12,1) Herziene ISS-stadium bij aanvang (afgeleid)ᵈ, n (%) Stadium I 50 (19,7) 26 (19,7) Stadium II 150 (59,1) 82 (62,1) Stadium III 31 (12,2) 14 (10,6) Onbekend 23 (9,1) 10 (7,6) Verdeling van eerdere antimyeloomregimes, n (%) 2 78 (30,7) 39 (29,5) 3 95 (37,4) 49 (37,1) 4 81 (31,9) 44 (33,3) Refractaire status ten aanzien van eerdere therapieklassen, n (%) IMiD 224 (88,2) 124 (93,9) Proteasoomremmer (PI) 189 (74,4) 95 (72,0) Anti-CD38-antilichamen 242 (95,3) 124 (93,9) Triple-refractairᵉ, n (%) 164 (64,6) 89 (67,4) ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; IMiD = immunomodulerende middelen; ISS = International Staging System; max = maximum; min = minimum ᵃ Alle patiënten hadden bij screening een ECOG-score van 0 of 1, maar de ECOG-score kan bij aanvang > 1 zijn geweest. ᵇ De cytogenetische afwijking bij aanvang werd gebaseerd op cytogenetica bij aanvang uit het centrale laboratorium, indien beschikbaar. Indien centrale laboratoriumgegevens niet beschikbaar of onbekend waren, werd cytogenetica van vóór de screening gebruikt. ᶜ Hoogrisico is gedefinieerd als deletie op chromosoom 17p (del[17p]), translocatie tussen chromosomen 4 en 14 (t[4;14]) of translocatie tussen chromosomen 14 en 16 (t[14;16]). ᵈ De herziene ISS werd afgeleid op basis van het ISS-stadium bij aanvang, cytogenetische afwijking en serumlactaatdehydrogenase. ᵉ Triple-refractair is gedefinieerd als refractair ten aanzien van een immunomodulerend middel, een proteasoomremmer en een anti-CD38-antilichaam. Het primaire werkzaamheidseindpunt was progressievrije overleving (PFS) volgens de IMWG Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma, zoals bepaald door een onafhankelijk beoordelingscomité (IRC). Andere werkzaamheidsmaten waren totale responspercentage (ORR), totale overleving (OS) en door de patiënt gerapporteerde uitkomsten. Bij een vooraf gespecificeerde tussentijdse analyse bij 80% informatiefractie met een mediane follow-uptijd van 18,6 maanden vertoonde Abecma een statistisch significante verbetering in PFS ten opzichte van de arm met standaardregimes; HR = 0,493 (95%-BI: 0,38, 0,65, tweezijdige p-waarde < 0,0001). De resultaten van de daaropvolgende primaire analyse (weergegeven in Tabel 5 en Figuur 1), met een mediane follow-uptijd van 30,9 maanden, waren consistent met de tussentijdse analyse. Tabel 5. Samenvatting van de werkzaamheidsresultaten uit KarMMa-3 (intent-to-treat-populatie) Abecma-arm (N = 254) Standaardregimes-arm (N = 132) Progressievrije overleving Aantal events, n (%) 184 (72,4) 105 (79,5) Mediaan, maanden [95%-BI]ᵃ 13,8 [11,8, 16,1] 4,4 [3,4, 5,8] Hazard ratio [95%-BI]ᵇ 0,49 [0,38, 0,63] Totale responspercentage n (%) 181 (71,3) 56 (42,4) 95%-BI (%)ᶜ (65,7, 76,8) (34,0, 50,9) CR of beter (sCR+CR) 111 (43,7) 7 (5,3) sCR 103 (40,6) 6 (4,5) CR 8 (3,1) 1 (0,8) VGPR 45 (17,7) 15 (11,4) PR 25 (9,8) 34 (25,8) DOR indien beste respons CR is N 111 7 Mediaan, maanden [95%-BI] 15,7 [12,1, 22,1] 24,1 [4,6, NA] DOR indien beste respons PR is N 181 56 Mediaan, maanden [95%-BI] 16,5 [12,0, 19,4] 9,7 [5,4, 15,5] MRD-negatieve status volgens NGS en ≥ CR MRD-negativiteitspercentage, n (%)ᵈ 57 (22,4) 1 (0,8) 95%-BI (%)ᶜ (17,3, 27,6) (0,0, 2,2) BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; DOR = duur van respons; MRD = minimale restziekte; PR = partiële respons; sCR = stringente complete respons; VGPR = zeer goede partiële respons. ᵃ Kaplan-Meier-schatting. ᵇ Op basis van het gestratificeerde univariate Cox proportional hazards-model. ᶜ Tweezijdig Wald-betrouwbaarheidsinterval. ᵈ MRD-negativiteit werd gedefinieerd als het aandeel van alle patiënten in de ITT-populatie die CR of stringente CR bereikten en MRD-negatief zijn op enig tijdstip binnen 3 maanden vóór het bereiken van CR of stringente CR tot het tijdstip van progressie of overlijden. Op basis van een drempel van 10⁻⁵ met ClonoSEQ, een next-generation sequencing (NGS)-test. Figuur 1. Kaplan-Meier-grafiek van progressievrije overleving op basis van IRC-beoordeling in het KarMMa-3-onderzoek (intent-to-treat-populatie) Op het moment van de finale analyse voor PFS was 74% van de geplande OS-events bereikt. Patiënten die standaardregimes ontvingen, mochten Abecma krijgen na bevestigde ziekteprogressie; de OS-data zijn daardoor verstoord door 74 (56,1%) patiënten uit de standaardregime-arm die Abecma als vervolgtherapie kregen. De mediane OS voor Abecma was 41,4 maanden (95%-BI: 30,9, NB) versus standaardregimes 37,9 maanden (95%-BI: 23,4, NB); HR = 1,01 (95%-BI: 0,73, 1,40). Figuur 2 toont de Kaplan-Meier-curve voor OS in de intent-to-treat-populatie (niet gecorrigeerd voor cross-over). Vergeleken met de standaardregimes-arm (9/132; 6,8%) overleed een hoger aandeel patiënten binnen 6 maanden na randomisatie in de Abecma-arm (30/254; 11,8%). Van de 30 patiënten met een vroeg overlijden in de Abecma-arm hebben 17 patiënten nooit Abecma-behandeling ontvangen, en 13 van deze 17 overleden aan ziekteprogressie. Hoogrisicofactoren zoals hoogrisico-cytogenetische afwijkingen, R-ISS-stadium III, aanwezigheid van extramedullair plasmocytoom of een hoge tumorlast (zie rubriek 4.4 over snel progressieve ziekte) zijn geassocieerd met een hoger risico op vroeg overlijden. Figuur 2. Kaplan-Meier-grafiek van totale overleving op basis van IRC-beoordeling in het KarMMa-3-onderzoek (intent-to-treat-populatie) KarMMa KarMMa was een open-label, single-arm, multicentrisch onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid van Abecma werden geëvalueerd bij volwassen patiënten met recidiverend en refractair multipel myeloom die ten minste 3 eerdere antimyeloomtherapieën hadden ontvangen, waaronder een immunomodulerend middel, een proteasoomremmer en een anti-CD38-antilichaam, en die refractair waren ten aanzien van het laatste behandelregime. Patiënten met CZS-betrokkenheid van myeloom, een voorgeschiedenis van andere BCMA-gerichte therapieën, allogene SCT of eerdere op gentherapie gebaseerde of andere genetisch gemodificeerde T-celtherapie werden uitgesloten. Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-aandoeningen (zoals epileptische aanvallen), inadequate lever-, nier-, beenmerg-, hart- of longfunctie of lopende behandeling met immunosuppressiva werden uitgesloten. Het onderzoek bestond uit voorbehandeling (screening, leukaferese en overbruggingstherapie [indien nodig]); behandeling (lymfodepleterende chemotherapie en Abecma-infusie); en nabehandeling (lopend) gedurende minimaal 24 maanden na de Abecma-infusie of tot gedocumenteerde ziekteprogressie, naargelang welke periode langer was. De lymfodepleterende chemotherapieperiode was één 3-daagse cyclus cyclofosfamide (300 mg/m² intraveneus dagelijks gedurende 3 dagen) en fludarabine (30 mg/m² intraveneus dagelijks gedurende 3 dagen), startend 5 dagen vóór de beoogde infusiedatum van Abecma. Patiënten werden 14 dagen na de Abecma-infusie opgenomen om mogelijk CRS en neurotoxiciteit te monitoren en behandelen. Van de 140 geïncludeerde patiënten (d.w.z. die leukaferese ondergingen) ontvingen 128 patiënten de Abecma-infusie. Van de 140 patiënten ontving slechts één het product niet vanwege een productiefout. Elf andere patiënten werden niet behandeld met Abecma, vanwege beslissing van de arts (n = 3), terugtrekking door de patiënt (n = 4), bijwerkingen (n = 1), progressieve ziekte (n = 1) of overlijden (n = 2) vóór ontvangst van Abecma. Antikankertherapie ter ziektecontrole (overbrugging) was toegestaan tussen aferese en lymfodepletie, waarbij de laatste dosis ten minste 14 dagen vóór aanvang van de lymfodepleterende chemotherapie werd toegediend. Van de 128 patiënten behandeld met Abecma ontvingen de meeste patiënten (87,5%) antikankertherapie ter ziektecontrole naar oordeel van de onderzoeker. De in het klinische onderzoek beoogde doses waren 150, 300 of 450 x 10⁶ CAR-positieve T-cellen per infusie. Het toegestane doseringsbereik was 150 tot 540 x 10⁶ CAR-positieve T-cellen. Tabel 6 hieronder toont de in het klinische onderzoek gebruikte streefdosisniveaus op basis van het totale aantal CAR-positieve T-cellen en het overeenkomstige bereik van de werkelijk toegediende dosis, gedefinieerd als CAR-positieve levensvatbare T-cellen. Tabel 6. Totale dosis CAR-positieve T-cellen met het overeenkomstige doseringsbereik van CAR-positieve levensvatbare T-cellen (x10⁶) - KarMMa-onderzoek Streefdosis op basis van totaal aantal CAR-positieve T-cellen, inclusief zowel levensvatbare als niet-levensvatbare cellen (x10⁶) CAR-positieve levensvatbare T-cellen (x10⁶) (min, max) 150 133 tot 181 300 254 tot 299 450 307 tot 485 Tabel 7 vat de uitgangskenmerken van patiënt en ziekte voor de geïncludeerde en behandelde populatie in het onderzoek samen. Tabel 7. Demografische/ziektekenmerken bij aanvang voor onderzoekspopulatie - KarMMa-onderzoek Kenmerk Totaal geïncludeerd (N = 140) Totaal behandeld (N = 128) Leeftijd (jaren) Mediaan (min, max) 60,5 (33, 78) 60,5 (33, 78) ≥ 65 jaar, n (%) 48 (34,3) 45 (35,2) ≥ 75 jaar, n (%) 5 (3,6) 4 (3,1) Geslacht, mannelijk, n (%) 82 (58,6) 76 (59,4) Etniciteit, n (%) Aziatisch 3 (2,1) 3 (2,3) Zwart 8 (5,7) 6 (4,7) Blank 113 (80,7) 103 (80,5) ECOG-performancestatus, n (%) 0 60 (42,9) 57 (44,5) 1 77 (55,0) 68 (53,1) 2ᵃ 3 (2,1) 3 (2,3) Patiënten met extramedullair plasmocytoom, n (%) 52 (37,1) 50 (39,1) Tijd sinds initiële diagnose (jaren), mediaan (min, max) 6 (1,0, 17,9) 6 (1,0, 17,9) Eerdere stamceltransplantatie, n (%) 131 (93,6) 120 (93,8) Cytogenetisch hoogrisico bij aanvangᵇ,ᶜ 46 (32,9) 45 (35,2) Herziene ISS-stadium bij aanvang (afgeleid)ᵈ, n (%) Stadium I 14 (10,0) 14 (10,9) Stadium II 97 (69,3) 90 (70,3) Stadium III 26 (18,6) 21 (16,4) Onbekend 3 (2,1) 3 (2,3) Aantal eerdere antimyeloomtherapieënᵉ, mediaan (min, max) 6 (3, 17) 6 (3, 16) Triple-refractairᶠ, n (%) 117 (83,6) 108 (84,4) Creatinineklaring (ml/min), n (%) < 30 3 (2,1) 1 (0,8) 30 tot < 45 9 (6,4) 8 (6,3) 45 tot < 60 13 (9,3) 10 (7,8) 60 tot < 80 38 (27,1) 36 (28,1) ≥ 80 77 (55,0) 73 (57,0) max = maximum; min = minimum ᵃ Deze patiënten hadden bij screening voor geschiktheid een ECOG-score van < 2, maar verslechterden vervolgens tot een ECOG-score van ≥ 2 bij aanvang vóór de start van de LD-chemotherapie. ᵇ De cytogenetische afwijking bij aanvang werd gebaseerd op cytogenetica bij aanvang uit het centrale laboratorium, indien beschikbaar. Indien centrale laboratoriumgegevens niet beschikbaar of onbekend waren, werd cytogenetica van vóór de screening gebruikt. ᶜ Hoogrisico is gedefinieerd als deletie op chromosoom 17p (del[17p]), translocatie tussen chromosomen 4 en 14 (t[4;14]) of translocatie tussen chromosomen 14 en 16 (t[14;16]). ᵈ De herziene ISS werd afgeleid op basis van het ISS-stadium bij aanvang, cytogenetische afwijking en serumlactaatdehydrogenase. ᵉ Inductie met of zonder hematopoëtische stamceltransplantatie en met of zonder onderhoudstherapie werd beschouwd als één enkele therapie. ᶠ Triple-refractair is gedefinieerd als refractair ten aanzien van een immunomodulerend middel, een proteasoomremmer en een anti-CD38-antilichaam. De mediane tijd van leukaferese tot productbeschikbaarheid was 32 dagen (bereik: 24 tot 55 dagen) en de mediane tijd van leukaferese tot infusie was 40 dagen (bereik: 33 tot 79 dagen). De mediane werkelijk toegediende dosis over alle in het klinische onderzoek beoogde doses was 315,3 x 10⁶ CAR-positieve T-cellen (bereik 150,5 tot 518,4). De werkzaamheid werd beoordeeld op basis van het totale responspercentage (ORR), het percentage complete respons (CR) en de duur van respons (DOR), zoals vastgesteld door een onafhankelijk beoordelingscomité. Andere werkzaamheidseindpunten omvatten minimale restziekte (MRD) met behulp van next-generation sequencing (NGS). De werkzaamheidsresultaten over de in het klinische onderzoek beoogde doses (150 tot 450 x 10⁶ CAR-positieve T-cellen) zijn weergegeven in Tabel 8. De mediane follow-up was 19,9 maanden voor alle met Abecma behandelde patiënten. Tabel 8. Samenvatting van de werkzaamheid op basis van het KarMMa-onderzoek Geïncludeerdᵃ (N = 140) Behandelde populatie Streefdosis Abecma (CAR-positieve T-cellen) 150 x 10⁶ᵇ (N = 4) 300 x 10⁶ (N = 70) 450 x 10⁶ (N = 54) Totaal 150 tot 450 x 10⁶ (N = 128) Totale responspercentage (sCR+CR+VGPR+PR), n (%) 94 (67,1) 2 (50,0) 48 (68,6) 44 (81,5) 94 (73,4) 95%-BIᶜ 59,4, 74,9 6,8, 93,2 56,4, 79,1 68,6, 90,7 65,8, 81,1 CR of beter, n (%) 42 (30,0) 1 (25,0) 20 (28,6) 21 (38,9) 42 (32,8) 95%-BIᶜ 22,4, 37,6 0,6, 80,6 18,4, 40,6 25,9, 53,1 24,7, 40,9 VGPR of beter, n (%) 68 (48,6) 2 (50,0) 31 (44,3) 35 (64,8) 68 (53,1) 95%-BIᶜ 40,3, 56,9 6,8, 93,2 32,4, 56,7 50,6, 77,3 44,5, 61,8 MRD-negatieve statusᵈ en ≥ CR Op basis van behandelde patiënten – 4 70 54 128 n (%) – 1 (25,0) 17 (24,3) 14 (25,9) 32 (25,0) 95%-BI – 0,6, 80,6 14,8, 36,0 15,0, 39,7 17,8, 33,4 Tijd tot respons, n 94 2 48 44 94 Mediaan (maanden) 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Min, max 0,5, 8,8 1,0, 1,0 0,5, 8,8 0,9, 2,0 0,5, 8,8 Duur van respons (PR of beter)ᵉ, n 94 2 48 44 94 Mediaan (maanden) 10,6 15,8 8,5 11,3 10,6 95%-BI 8,0, 11,4 2,8, 28,8 5,4, 11,0 10,3, 17,0 8,0, 11,4 CAR = chimere antigeenreceptor; BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; MRD = minimale restziekte; NE = niet schatbaar; PR = partiële respons; sCR = stringente complete respons; VGPR = zeer goede partiële respons. ᵃ Alle patiënten die leukaferese ondergingen. ᵇ De dosis van 150 x 10⁶ CAR-positieve T-cellen maakt geen deel uit van het goedgekeurde doseringsbereik. ᶜ Voor "Totaal (Behandelde populatie)" en "Geïncludeerde populatie": Wald-BI; voor afzonderlijke streefdosisniveaus: Clopper-Pearson exact BI. ᵈ Op basis van een drempel van 10⁻⁵ met een next-generation sequencing-test. 95%-BI voor het percentage MRD-negativiteit gebruikt Clopper-Pearson exact BI voor afzonderlijke streefdosisniveaus alsook voor de behandelde populatie. ᵉ Mediaan en 95%-BI zijn gebaseerd op de Kaplan-Meier-benadering. Opmerking: De streefdosis is 450 x 10⁶ CAR-positieve T-cellen binnen een bereik van 150 tot 540 x 10⁶ CAR-positieve T-cellen. De dosis van 150 x 10⁶ CAR-positieve T-cellen maakt geen deel uit van het goedgekeurde doseringsbereik. De Kaplan-Meier-curve van duur van respons naar beste totale respons is weergegeven in Figuur 3. Figuur 3. Kaplan-Meier-curve van duur van respons op basis van beoordeling door het onafhankelijke responscomité volgens IMWG-criteria – naar beste totale respons (met Abecma behandelde populatie - KarMMa-onderzoek) BI = betrouwbaarheidsinterval; IMWG = International Myeloma Working Group; NE = niet schatbaar. Twee patiënten met de dosis van 150 x 10⁶ CAR-positieve T-cellen, die geen deel uitmaakt van het goedgekeurde doseringsbereik, zijn opgenomen in Figuur 3. Speciale populaties Ouderen In de klinische onderzoeken naar Abecma waren 163 (39,9%) patiënten 65 jaar of ouder en 17 (4,2%) waren 75 jaar of ouder. Er werden geen klinisch belangrijke verschillen in de veiligheid of werkzaamheid van Abecma waargenomen tussen deze patiënten en patiënten jonger dan 65 jaar. Pediatrische populatie Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft ontheffing verleend van de verplichting tot indiening van resultaten van onderzoeken met Abecma in alle subgroepen van de pediatrische populatie bij de behandeling van rijpe B-celneoplasmata (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).