Abilify

Фармакотерапевтична група: Психолептици, други антипсихотици, ATC код: N05AX12 Механизъм на действие Прието е, че ефикасността на арипипразол при шизофрения и Биполярно разстройство тип I се медиира чрез комбинация от частичен агонизъм спрямо допаминовите D2 и серотониновите 5-HT1A рецептори и антагонизъм спрямо серотониновите 5-HT2A рецептори. Арипипразол проявява антагонистични свойства в животински модели на допаминергична хиперактивност и агонистични свойства в животински модели на допаминергична хипоактивност. Арипипразол показва висок афинитет на свързване in vitro към допаминовите D2 и D3, серотониновите 5-HT1A и 5-HT2A рецептори и умерен афинитет към допаминовите D4, серотониновите 5-HT2C и 5-HT7, алфа-1 адренергичните и хистаминовите H1 рецептори. Арипипразол проявява също умерен афинитет на свързване към мястото за обратно поемане на серотонина и липса на значим афинитет към мускариновите рецептори. Взаимодействието с рецептори, различни от допаминовите и серотониновите подтипове, може да обясни някои от другите клинични ефекти на арипипразол. Дози арипипразол в диапазона от 0,5 mg до 30 mg, прилагани веднъж дневно на здрави доброволци в продължение на 2 седмици, водят до дозозависимо понижение на свързването на 11C-раклоприд, лиганд на D2/D3 рецепторите, в каудатното ядро и путамена, установено чрез позитронна емисионна томография. Клинична ефикасност и безопасност Възрастни Шизофрения В три краткосрочни (4 до 6 седмици) плацебо-контролирани проучвания с участието на 1 228 възрастни пациенти с шизофрения с позитивна или негативна симптоматика арипипразол е свързан със статистически значимо по-голямо подобрение на психотичните симптоми в сравнение с плацебо. Арипипразол е ефективен за поддържане на клиничното подобрение по време на продължителна терапия при възрастни пациенти, показали първоначален отговор на лечението. В проучване, контролирано с халоперидол, делът на пациентите, поддържащи отговор към лекарствения продукт на 52-та седмица, е сходен в двете групи (арипипразол 77 % и халоперидол 73 %). Общата честота на завършилите лечението е значимо по-висока при пациентите на арипипразол (43 %) в сравнение с халоперидол (30 %). Действителните стойности по оценъчните скали, използвани като вторични крайни точки, включително PANSS и Скалата за оценка на депресията на Montgomery-Åsberg (MADRS), показват значимо подобрение спрямо халоперидол. В 26-седмично плацебо-контролирано проучване при възрастни стабилизирани пациенти с хронична шизофрения арипипразол показва значимо по-голямо намаление на честотата на рецидивите – 34 % в групата на арипипразол и 57 % в групата на плацебо. Наддаване на тегло В клиничните проучвания не е доказано, че арипипразол индуцира клинично значимо наддаване на тегло. В 26-седмично, контролирано с оланзапин, двойно-сляпо, многонационално проучване при шизофрения, включващо 314 възрастни пациенти, при което първичната крайна точка е наддаването на тегло, значимо по-малък брой пациенти имат поне 7 % наддаване над изходното (т.е. наддаване от поне 5,6 kg при средно изходно тегло около 80,5 kg) при арипипразол (n = 18, или 13 % от оценимите пациенти) в сравнение с оланзапин (n = 45, или 33 % от оценимите пациенти). Липидни показатели В сборен анализ на липидните показатели от плацебо-контролирани клинични проучвания при възрастни не е доказано, че арипипразол индуцира клинично значими промени в нивата на общия холестерол, триглицеридите, липопротеините с висока плътност (HDL) и липопротеините с ниска плътност (LDL). Пролактин Нивата на пролактин са оценени във всички проучвания с всички дози арипипразол (n = 28 242). Честотата на хиперпролактинемия или повишен серумен пролактин при пациентите, лекувани с арипипразол (0,3 %), е сходна с тази при плацебо (0,2 %). При пациентите, получаващи арипипразол, медианата на времето до настъпване е 42 дни, а медианата на продължителността – 34 дни. Честотата на хипопролактинемия или понижен серумен пролактин при пациентите, лекувани с арипипразол, е 0,4 %, в сравнение с 0,02 % при пациентите, лекувани с плацебо. При пациентите, получаващи арипипразол, медианата на времето до настъпване е 30 дни, а медианата на продължителността – 194 дни. Манийни епизоди при Биполярно разстройство тип I В две 3-седмични, с гъвкаво дозиране, плацебо-контролирани монотерапевтични проучвания с пациенти с маниен или смесен епизод на Биполярно разстройство тип I арипипразол демонстрира превъзходна ефикасност спрямо плацебо за намаляване на манийните симптоми за 3 седмици. Тези проучвания включват пациенти със и без психотични характеристики и със или без бързо циклиращ ход. В едно 3-седмично, с фиксирана доза, плацебо-контролирано монотерапевтично проучване с пациенти с маниен или смесен епизод на Биполярно разстройство тип I арипипразол не успява да демонстрира превъзходна ефикасност спрямо плацебо. В две 12-седмични, плацебо- и активно-контролирани монотерапевтични проучвания при пациенти с маниен или смесен епизод на Биполярно разстройство тип I, със или без психотични характеристики, арипипразол показва превъзходна ефикасност спрямо плацебо на 3-та седмица и поддържане на ефекта, сравнимо с лития или халоперидол на 12-та седмица. Арипипразол показва също сравним дял на пациентите в симптоматична ремисия от мания, както при лития или халоперидол на 12-та седмица. В 6-седмично плацебо-контролирано проучване с пациенти с маниен или смесен епизод на Биполярно разстройство тип I, със или без психотични характеристики, които имат частична липса на отговор на монотерапия с литий или валпроат за 2 седмици при терапевтични серумни нива, добавянето на арипипразол като адювантна терапия води до превъзходна ефикасност за намаляване на манийните симптоми спрямо монотерапията с литий или валпроат. В 26-седмично плацебо-контролирано проучване, последвано от 74-седмично разширение, при манийни пациенти, постигнали ремисия на арипипразол по време на фаза на стабилизация преди рандомизация, арипипразол демонстрира превъзходство спрямо плацебо за предотвратяване на биполярен рецидив, основно за предотвратяване на рецидив в мания, но не успява да демонстрира превъзходство спрямо плацебо за предотвратяване на рецидив в депресия. В 52-седмично плацебо-контролирано проучване при пациенти с настоящ маниен или смесен епизод на Биполярно разстройство тип I, които са постигнали трайна ремисия (Скала за оценка на манията на Young [YMRS] и MADRS с общ резултат ≤ 12) на арипипразол (10 mg/дневно до 30 mg/дневно) като адювант към литий или валпроат в продължение на 12 последователни седмици, адювантният арипипразол демонстрира превъзходство спрямо плацебо с 46 % намален риск (коефициент на риск 0,54) за предотвратяване на биполярен рецидив и 65 % намален риск (коефициент на риск 0,35) за предотвратяване на рецидив в мания спрямо адювантно плацебо, но не успява да демонстрира превъзходство спрямо плацебо за предотвратяване на рецидив в депресия. Адювантният арипипразол демонстрира превъзходство спрямо плацебо по вторичния показател на резултата – Клинично глобално впечатление – Биполярна версия (CGI-BP), резултати по Тежест на заболяването (SOI; мания). В това проучване пациентите са разпределени от изследователите към открита монотерапия с литий или валпроат за определяне на частична липса на отговор. Пациентите са стабилизирани в продължение на поне 12 последователни седмици с комбинация от арипипразол и същия стабилизатор на настроението. Стабилизираните пациенти след това са рандомизирани да продължат със същия стабилизатор на настроението с двойно-сляп арипипразол или плацебо. В рандомизираната фаза са оценени четири подгрупи стабилизатори на настроението: арипипразол + литий; арипипразол + валпроат; плацебо + литий; плацебо + валпроат. Стойностите по Kaplan-Meier за рецидив към какъвто и да е настроенчески епизод за рамото с адювантно лечение са 16 % при арипипразол + литий и 18 % при арипипразол + валпроат в сравнение с 45 % при плацебо + литий и 19 % при плацебо + валпроат. Педиатрична популация Шизофрения при подрастващи В 6-седмично плацебо-контролирано проучване с участието на 302 подрастващи пациенти с шизофрения (13 до 17 години) с позитивна или негативна симптоматика арипипразол е свързан със статистически значимо по-голямо подобрение на психотичните симптоми в сравнение с плацебо. В под-анализ на подрастващите пациенти на възраст между 15 и 17 години, представляващи 74 % от общата включена популация, се наблюдава поддържане на ефекта в продължение на 26-седмичното разширително проучване с открит дизайн. В 60- до 89-седмично, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при подрастващи (n = 146; на възраст 13 до 17 години) с шизофрения е налице статистически значима разлика в честотата на рецидиви на психотичните симптоми между групите на арипипразол (19,39 %) и плацебо (37,50 %). Точковата оценка на коефициента на риск (HR) е 0,461 (95 % доверителен интервал, 0,242 до 0,879) в цялата популация. В подгруповите анализи точковата оценка на HR е 0,495 за участниците на възраст 13 до 14 години в сравнение с 0,454 за участниците на възраст 15 до 17 години. Въпреки това, оценката на HR за по-младата група (13 до 14 години) не е прецизна, отразявайки по-малкия брой участници в тази група (арипипразол, n = 29; плацебо, n = 12), а доверителният интервал за тази оценка (вариращ от 0,151 до 1,628) не позволява да се направят заключения за наличието на терапевтичен ефект. За разлика от това, 95 % доверителен интервал за HR в по-възрастната подгрупа (арипипразол, n = 69; плацебо, n = 36) е 0,242 до 0,879 и следователно може да се заключи терапевтичен ефект при по-възрастните пациенти. Манийни епизоди при Биполярно разстройство тип I при деца и подрастващи Арипипразол е изследван в 30-седмично плацебо-контролирано проучване с участието на 296 деца и подрастващи (10 до 17 години), отговарящи на критериите DSM-IV (Диагностично и статистическо ръководство за психичните разстройства) за Биполярно разстройство тип I с маниен или смесен епизод със или без психотични характеристики и с YMRS резултат ≥ 20 на изходно ниво. Сред пациентите, включени в първичния анализ на ефикасността, 139 пациенти имат настояща съпътстваща диагноза ADHD. Арипипразол е превъзходен спрямо плацебо при промяната от изходното ниво на 4-та и 12-та седмица по общия резултат на Y-MRS. В пост-хок анализ подобрението спрямо плацебо е по-изразено при пациентите със съпътстващо ADHD в сравнение с групата без ADHD, където няма разлика спрямо плацебо. Не е установено предотвратяване на рецидиви. Най-честите нежелани реакции, възникнали при лечението, сред пациентите, получаващи 30 mg, са екстрапирамидно разстройство (28,3 %), сомнолентност (27,3 %), главоболие (23,2 %) и гадене (14,1 %). Средното наддаване на тегло за 30-седмичния интервал на лечение е 2,9 kg в сравнение с 0,98 kg при пациентите, лекувани с плацебо. Раздразнителност, свързана с аутистично разстройство при педиатрични пациенти (вж. точка 4.2) Арипипразол е изследван при пациенти на възраст от 6 до 17 години в две 8-седмични плацебо-контролирани проучвания [едно с гъвкава доза (2 mg/дневно до 15 mg/дневно) и едно с фиксирана доза (5 mg/дневно, 10 mg/дневно или 15 mg/дневно)] и в едно 52-седмично проучване с открит дизайн. Дозирането в тези проучвания започва от 2 mg/дневно, повишава се до 5 mg/дневно след една седмица и се повишава с по 5 mg/дневно в седмични стъпки до целевата доза. Над 75 % от пациентите са на възраст под 13 години. Арипипразол демонстрира статистически превъзходна ефикасност в сравнение с плацебо по подскалата „Раздразнителност“ на Контролния списък за отклоняващо се поведение (Aberrant Behaviour Checklist). Въпреки това клиничната релевантност на тази находка не е установена. Профилът на безопасност включва наддаване на тегло и промени в нивата на пролактина. Продължителността на дългосрочното проучване за безопасност е ограничена до 52 седмици. В сборните проучвания честотата на ниски нива на серумен пролактин при жени (< 3 ng/mL) и мъже (< 2 ng/mL) при пациентите, лекувани с арипипразол, е съответно 27/46 (58,7 %) и 258/298 (86,6 %). В плацебо-контролираните проучвания средното наддаване на тегло е 0,4 kg за плацебо и 1,6 kg за арипипразол. Арипипразол е изследван също в плацебо-контролирано, дългосрочно поддържащо проучване. След 13- до 26-седмично стабилизиране на арипипразол (2 mg/дневно до 15 mg/дневно) пациентите със стабилен отговор са били или поддържани на арипипразол, или заменени с плацебо за още 16 седмици. Стойностите по Kaplan-Meier за рецидив на 16-та седмица са 35 % за арипипразол и 52 % за плацебо; коефициентът на риск за рецидив в рамките на 16 седмици (арипипразол/плацебо) е 0,57 (статистически незначима разлика). Средното наддаване на тегло по време на фазата на стабилизация (до 26 седмици) на арипипразол е 3,2 kg, а допълнително средно повишение от 2,2 kg за арипипразол в сравнение с 0,6 kg за плацебо се наблюдава във втората фаза (16 седмици) на проучването. Екстрапирамидните симптоми са докладвани предимно по време на фазата на стабилизация при 17 % от пациентите, като тремор представлява 6,5 %. Тикове, свързани с разстройство на Tourette при педиатрични пациенти (вж. точка 4.2) Ефикасността на арипипразол е изследвана при педиатрични участници с разстройство на Tourette (арипипразол: n = 99, плацебо: n = 44) в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, 8-седмично проучване, използващо дизайн на терапевтични групи с фиксирана доза, базирана на теглото, в диапазон на дозата от 5 mg/дневно до 20 mg/дневно и начална доза 2 mg. Пациентите са на възраст от 7 до 17 години и представят среден резултат 30 по общия скор за тикове на Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) на изходно ниво. Арипипразол показва подобрение по промяната на TTS-YGTSS от изходното ниво до 8-та седмица от 13,35 за групата с ниска доза (5 mg или 10 mg) и 16,94 за групата с висока доза (10 mg или 20 mg) в сравнение с подобрение от 7,09 в плацебо групата. Ефикасността на арипипразол при педиатрични участници със синдром на Tourette (арипипразол: n = 32, плацебо: n = 29) е оценена също в гъвкав дозов диапазон от 2 mg/дневно до 20 mg/дневно и начална доза 2 mg, в 10-седмично, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, проведено в Южна Корея. Пациентите са на възраст от 6 до 18 години и представят среден резултат 29 по TTS-YGTSS на изходно ниво. Групата на арипипразол показва подобрение от 14,97 по промяната на TTS-YGTSS от изходното ниво до 10-та седмица в сравнение с подобрение от 9,62 в плацебо групата. И в двете тези краткосрочни проучвания клиничната релевантност на находките за ефикасност не е установена, като се има предвид големината на терапевтичния ефект в сравнение с големия плацебо ефект и неясните ефекти по отношение на психо-социалното функциониране. Не са налични дългосрочни данни относно ефикасността и безопасността на арипипразол при това флуктуиращо разстройство. Европейската агенция по лекарствата е отложила задължението да представи резултатите от проучвания с ABILIFY при една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на шизофрения и при лечението на биполярно афективно разстройство (вж. точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).