Abilify

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, andere Antipsychotika, ATC-Code: N05AX12 Wirkmechanismus Es wird angenommen, dass die Wirksamkeit von Aripiprazol bei Schizophrenie und Bipolar-I-Störung durch eine Kombination aus partiellem Agonismus an Dopamin-D2- und Serotonin-5-HT1A-Rezeptoren sowie Antagonismus an Serotonin-5-HT2A-Rezeptoren vermittelt wird. Aripiprazol zeigte in Tiermodellen mit dopaminerger Hyperaktivität antagonistische und in Tiermodellen mit dopaminerger Hypoaktivität agonistische Eigenschaften. Aripiprazol wies in vitro eine hohe Bindungsaffinität für Dopamin-D2- und D3-, Serotonin-5-HT1A- und 5-HT2A-Rezeptoren sowie eine moderate Affinität für Dopamin-D4-, Serotonin-5-HT2C- und 5-HT7-, Alpha-1-adrenerge und Histamin-H1-Rezeptoren auf. Aripiprazol zeigte zudem eine moderate Bindungsaffinität an die Serotonin-Wiederaufnahmestelle und keine nennenswerte Affinität zu muskarinergen Rezeptoren. Wechselwirkungen mit anderen Rezeptoren als Dopamin- und Serotonin-Subtypen können einige der weiteren klinischen Wirkungen von Aripiprazol erklären. Aripiprazol-Dosen im Bereich von 0,5 mg bis 30 mg, die gesunden Probanden über 2 Wochen einmal täglich verabreicht wurden, führten zu einer dosisabhängigen Reduktion der Bindung von 11C-Raclopride, einem D2/D3-Rezeptorliganden, an Nucleus caudatus und Putamen, gemessen mittels Positronen-Emissions-Tomographie. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Erwachsene Schizophrenie In drei kurzfristigen (4 bis 6 Wochen), placebokontrollierten Studien mit 1.228 erwachsenen schizophrenen Patienten mit positiven oder negativen Symptomen führte Aripiprazol zu statistisch signifikant stärkeren Verbesserungen der psychotischen Symptome im Vergleich zu Placebo. Aripiprazol ist wirksam in der Aufrechterhaltung der klinischen Besserung während der Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten, die initial auf die Behandlung angesprochen haben. In einer Haloperidol-kontrollierten Studie war der Anteil der Responder, die das Ansprechen auf das Arzneimittel nach 52 Wochen aufrechterhielten, in beiden Gruppen ähnlich (Aripiprazol 77 %, Haloperidol 73 %). Die Gesamtabschlussrate war bei Patienten unter Aripiprazol (43 %) signifikant höher als unter Haloperidol (30 %). Die tatsächlichen Werte in den als sekundäre Endpunkte verwendeten Bewertungsskalen, einschließlich PANSS und Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), zeigten eine signifikante Verbesserung gegenüber Haloperidol. In einer 26-wöchigen, placebokontrollierten Studie bei erwachsenen stabilisierten Patienten mit chronischer Schizophrenie führte Aripiprazol zu einer signifikant stärkeren Reduktion der Rückfallrate, 34 % in der Aripiprazol-Gruppe und 57 % unter Placebo. Gewichtszunahme In klinischen Studien wurde nicht gezeigt, dass Aripiprazol eine klinisch relevante Gewichtszunahme verursacht. In einer 26-wöchigen, Olanzapin-kontrollierten, doppelblinden, multinationalen Studie zur Schizophrenie mit 314 erwachsenen Patienten, in der die Gewichtszunahme primärer Endpunkt war, hatten signifikant weniger Patienten unter Aripiprazol eine Gewichtszunahme von mindestens 7 % gegenüber dem Ausgangswert (d. h. eine Zunahme von mindestens 5,6 kg bei einem mittleren Ausgangsgewicht von ~80,5 kg) (n = 18 bzw. 13 % der auswertbaren Patienten) im Vergleich zu Olanzapin (n = 45 bzw. 33 % der auswertbaren Patienten). Lipidparameter In einer gepoolten Analyse zu Lipidparametern aus placebokontrollierten klinischen Studien bei Erwachsenen wurde nicht gezeigt, dass Aripiprazol klinisch relevante Veränderungen der Spiegel von Gesamtcholesterin, Triglyceriden, High Density Lipoprotein (HDL) und Low Density Lipoprotein (LDL) hervorruft. Prolaktin Die Prolaktinspiegel wurden in allen Studien zu allen Aripiprazol-Dosen ausgewertet (n = 28.242). Die Inzidenz von Hyperprolaktinämie oder erhöhtem Serumprolaktin bei mit Aripiprazol behandelten Patienten (0,3 %) war ähnlich wie unter Placebo (0,2 %). Bei Patienten unter Aripiprazol betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 42 Tage und die mediane Dauer 34 Tage. Die Inzidenz von Hypoprolaktinämie oder erniedrigtem Serumprolaktin bei mit Aripiprazol behandelten Patienten betrug 0,4 % gegenüber 0,02 % bei Patienten unter Placebo. Bei Patienten unter Aripiprazol betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 30 Tage und die mediane Dauer 194 Tage. Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung In zwei 3-wöchigen, flexibel dosierten, placebokontrollierten Monotherapie-Studien mit Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode einer Bipolar-I-Störung zeigte Aripiprazol eine Placebo überlegene Wirksamkeit hinsichtlich der Reduktion manischer Symptome über 3 Wochen. Diese Studien schlossen Patienten mit oder ohne psychotische Merkmale sowie mit oder ohne Rapid-Cycling-Verlauf ein. In einer 3-wöchigen, fixdosierten, placebokontrollierten Monotherapie-Studie mit Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode einer Bipolar-I-Störung konnte Aripiprazol keine Placebo überlegene Wirksamkeit nachweisen. In zwei 12-wöchigen, placebo- und aktivkontrollierten Monotherapie-Studien mit Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode einer Bipolar-I-Störung, mit oder ohne psychotische Merkmale, zeigte Aripiprazol in Woche 3 eine Placebo überlegene Wirksamkeit und in Woche 12 eine mit Lithium oder Haloperidol vergleichbare Erhaltung der Wirkung. Aripiprazol zeigte in Woche 12 zudem einen mit Lithium oder Haloperidol vergleichbaren Anteil an Patienten in symptomatischer Remission der Manie. In einer 6-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode einer Bipolar-I-Störung, mit oder ohne psychotische Merkmale, die auf eine Lithium- oder Valproat-Monotherapie über 2 Wochen bei therapeutischen Serumspiegeln nur teilweise ansprachen, führte die zusätzliche Gabe von Aripiprazol als Add-on-Therapie zu einer überlegenen Wirksamkeit bei der Reduktion manischer Symptome gegenüber der Lithium- oder Valproat-Monotherapie. In einer 26-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit anschließender 74-wöchiger Verlängerung bei manischen Patienten, die in einer Stabilisierungsphase vor der Randomisierung unter Aripiprazol eine Remission erreicht hatten, zeigte Aripiprazol eine Überlegenheit gegenüber Placebo bei der Verhinderung bipolarer Rezidive, primär bei der Verhinderung von Rezidiven in eine Manie, jedoch keine Überlegenheit gegenüber Placebo bei der Verhinderung von Rezidiven in eine Depression. In einer 52-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit Patienten mit aktueller manischer oder gemischter Episode einer Bipolar-I-Störung, die unter Aripiprazol (10 mg/Tag bis 30 mg/Tag) zusätzlich zu Lithium oder Valproat über 12 aufeinanderfolgende Wochen eine anhaltende Remission erreicht hatten (Young Mania Rating Scale [YMRS] und MADRS mit Gesamtscores ≤ 12), zeigte adjunktives Aripiprazol eine Überlegenheit gegenüber Placebo mit einer um 46 % verringerten Risikoreduktion (Hazard Ratio 0,54) bei der Verhinderung bipolarer Rezidive sowie einer um 65 % verringerten Risikoreduktion (Hazard Ratio 0,35) bei der Verhinderung von Rezidiven in eine Manie gegenüber adjunktivem Placebo, konnte jedoch keine Überlegenheit gegenüber Placebo bei der Verhinderung von Rezidiven in eine Depression nachweisen. Adjunktives Aripiprazol zeigte eine Überlegenheit gegenüber Placebo beim sekundären Endpunkt Clinical Global Impression - Bipolar Version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; Manie). In dieser Studie wurden die Patienten von den Prüfärzten entweder einer offenen Lithium- oder Valproat-Monotherapie zugeteilt, um partielles Nichtansprechen festzustellen. Die Patienten wurden über mindestens 12 aufeinanderfolgende Wochen mit der Kombination aus Aripiprazol und demselben Stimmungsstabilisator stabilisiert. Stabilisierte Patienten wurden anschließend randomisiert, um denselben Stimmungsstabilisator mit doppelblindem Aripiprazol oder Placebo fortzuführen. In der randomisierten Phase wurden vier Untergruppen mit Stimmungsstabilisatoren bewertet: Aripiprazol + Lithium; Aripiprazol + Valproat; Placebo + Lithium; Placebo + Valproat. Die Kaplan-Meier-Raten für Rezidive jeglicher Stimmungsepisode im adjunktiven Behandlungsarm betrugen 16 % unter Aripiprazol + Lithium und 18 % unter Aripiprazol + Valproat im Vergleich zu 45 % unter Placebo + Lithium und 19 % unter Placebo + Valproat. Pädiatrische Population Schizophrenie bei Jugendlichen In einer 6-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 302 schizophrenen jugendlichen Patienten (13 bis 17 Jahre) mit positiven oder negativen Symptomen war Aripiprazol mit statistisch signifikant stärkeren Verbesserungen der psychotischen Symptome im Vergleich zu Placebo verbunden. In einer Subanalyse der jugendlichen Patienten zwischen 15 und 17 Jahren, die 74 % der eingeschlossenen Gesamtpopulation ausmachten, wurde der Erhalt der Wirkung über die 26-wöchige offene Verlängerungsstudie hinweg beobachtet. In einer 60- bis 89-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit jugendlichen Probanden (n = 146; 13 bis 17 Jahre) mit Schizophrenie bestand ein statistisch signifikanter Unterschied in der Rückfallrate psychotischer Symptome zwischen der Aripiprazol- (19,39 %) und der Placebo-Gruppe (37,50 %). Die Punktschätzung der Hazard Ratio (HR) lag in der Gesamtpopulation bei 0,461 (95-%-Konfidenzintervall, 0,242 bis 0,879). In Subgruppenanalysen lag die Punktschätzung der HR bei 0,495 für Probanden im Alter von 13 bis 14 Jahren gegenüber 0,454 für Probanden im Alter von 15 bis 17 Jahren. Die Schätzung der HR für die jüngere Gruppe (13 bis 14 Jahre) war jedoch unpräzise, was die geringere Anzahl an Probanden in dieser Gruppe widerspiegelte (Aripiprazol, n = 29; Placebo, n = 12), und das Konfidenzintervall dieser Schätzung (von 0,151 bis 1,628) ließ keine Schlussfolgerungen über das Vorliegen eines Behandlungseffekts zu. Im Gegensatz dazu betrug das 95-%-Konfidenzintervall der HR in der älteren Untergruppe (Aripiprazol, n = 69; Placebo, n = 36) 0,242 bis 0,879, sodass bei den älteren Patienten ein Behandlungseffekt geschlossen werden konnte. Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung bei Kindern und Jugendlichen Aripiprazol wurde in einer 30-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 296 Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre) untersucht, die die DSM-IV-Kriterien (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) für eine Bipolar-I-Störung mit manischen oder gemischten Episoden mit oder ohne psychotische Merkmale erfüllten und einen YMRS-Score ≥ 20 zu Studienbeginn aufwiesen. Unter den in die primäre Wirksamkeitsanalyse eingeschlossenen Patienten hatten 139 Patienten eine aktuelle komorbide Diagnose einer ADHS. Aripiprazol war Placebo in der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 und in Woche 12 hinsichtlich des Y-MRS-Gesamtscores überlegen. In einer Post-hoc-Analyse war die Verbesserung gegenüber Placebo bei Patienten mit assoziierter ADHS-Komorbidität ausgeprägter als in der Gruppe ohne ADHS, in der kein Unterschied zu Placebo bestand. Eine Rezidivprävention wurde nicht nachgewiesen. Die häufigsten therapieassoziierten unerwünschten Ereignisse bei Patienten unter 30 mg waren extrapyramidale Störungen (28,3 %), Somnolenz (27,3 %), Kopfschmerzen (23,2 %) und Übelkeit (14,1 %). Die mittlere Gewichtszunahme im 30-wöchigen Behandlungsintervall betrug 2,9 kg gegenüber 0,98 kg bei Patienten unter Placebo. Reizbarkeit im Zusammenhang mit autistischen Störungen bei pädiatrischen Patienten (siehe Abschnitt 4.2) Aripiprazol wurde bei Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren in zwei 8-wöchigen, placebokontrollierten Studien [eine flexibel dosiert (2 mg/Tag bis 15 mg/Tag) und eine fixdosiert (5 mg/Tag, 10 mg/Tag oder 15 mg/Tag)] sowie in einer 52-wöchigen offenen Studie untersucht. Die Dosierung in diesen Studien wurde mit 2 mg/Tag begonnen, nach einer Woche auf 5 mg/Tag erhöht und in wöchentlichen Schritten um 5 mg/Tag bis zur Zieldosis gesteigert. Mehr als 75 % der Patienten waren jünger als 13 Jahre. Aripiprazol zeigte eine statistisch überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo auf der Reizbarkeits-Subskala der Aberrant Behaviour Checklist. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist jedoch nicht belegt. Das Sicherheitsprofil umfasste Gewichtszunahme und Veränderungen der Prolaktinspiegel. Die Dauer der Langzeit-Sicherheitsstudie war auf 52 Wochen begrenzt. In den gepoolten Studien betrug die Inzidenz erniedrigter Serumprolaktinspiegel bei weiblichen (< 3 ng/ml) und männlichen (< 2 ng/ml) Aripiprazol-behandelten Patienten 27/46 (58,7 %) bzw. 258/298 (86,6 %). In den placebokontrollierten Studien betrug die mittlere Gewichtszunahme 0,4 kg unter Placebo und 1,6 kg unter Aripiprazol. Aripiprazol wurde zudem in einer placebokontrollierten Langzeit-Erhaltungsstudie untersucht. Nach einer 13- bis 26-wöchigen Stabilisierung unter Aripiprazol (2 mg/Tag bis 15 mg/Tag) wurden Patienten mit stabilem Ansprechen entweder unter Aripiprazol weiterbehandelt oder für weitere 16 Wochen auf Placebo umgestellt. Die Kaplan-Meier-Rückfallraten in Woche 16 betrugen 35 % unter Aripiprazol und 52 % unter Placebo; die Hazard Ratio für ein Rezidiv innerhalb von 16 Wochen (Aripiprazol/Placebo) lag bei 0,57 (kein statistisch signifikanter Unterschied). Die mittlere Gewichtszunahme während der Stabilisierungsphase (bis zu 26 Wochen) unter Aripiprazol betrug 3,2 kg, und in der zweiten Phase (16 Wochen) der Studie wurde unter Aripiprazol eine weitere mittlere Zunahme von 2,2 kg gegenüber 0,6 kg unter Placebo beobachtet. Extrapyramidale Symptome wurden überwiegend in der Stabilisierungsphase bei 17 % der Patienten berichtet, wobei Tremor 6,5 % ausmachte. Tics im Zusammenhang mit Tourette-Störung bei pädiatrischen Patienten (siehe Abschnitt 4.2) Die Wirksamkeit von Aripiprazol wurde bei pädiatrischen Probanden mit Tourette-Störung (Aripiprazol: n = 99, Placebo: n = 44) in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 8-wöchigen Studie unter Verwendung eines fixdosierten, gewichtsbasierten Behandlungsgruppendesigns über den Dosisbereich von 5 mg/Tag bis 20 mg/Tag und einer Anfangsdosis von 2 mg untersucht. Die Patienten waren 7 bis 17 Jahre alt und wiesen einen durchschnittlichen Gesamttic-Score von 30 auf der Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) zu Studienbeginn auf. Aripiprazol zeigte eine Verbesserung des TTS-YGTSS gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 8 von 13,35 für die Niedrigdosisgruppe (5 mg oder 10 mg) und 16,94 für die Hochdosisgruppe (10 mg oder 20 mg) gegenüber einer Verbesserung von 7,09 in der Placebogruppe. Die Wirksamkeit von Aripiprazol bei pädiatrischen Probanden mit Tourette-Syndrom (Aripiprazol: n = 32, Placebo: n = 29) wurde zudem in einer in Südkorea durchgeführten 10-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie über einen flexiblen Dosisbereich von 2 mg/Tag bis 20 mg/Tag und einer Anfangsdosis von 2 mg evaluiert. Die Patienten waren 6 bis 18 Jahre alt und wiesen einen durchschnittlichen TTS-YGTSS-Score von 29 zu Studienbeginn auf. Die Aripiprazol-Gruppe zeigte eine Verbesserung des TTS-YGTSS gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 10 von 14,97 gegenüber einer Verbesserung von 9,62 in der Placebogruppe. In beiden dieser Kurzzeitstudien ist die klinische Relevanz der Wirksamkeitsergebnisse angesichts des Ausmaßes des Behandlungseffekts im Vergleich zum hohen Placeboeffekt sowie der unklaren Auswirkungen auf die psychosoziale Funktionsfähigkeit nicht belegt. Es liegen keine Langzeitdaten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Aripiprazol bei dieser fluktuierenden Erkrankung vor. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen mit ABILIFY in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Population zur Behandlung der Schizophrenie und zur Behandlung der bipolar-affektiven Störung zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).