Abilify

Farmacotherapeutische groep: Psycholeptica, overige antipsychotica, ATC-code: N05AX12 Werkingsmechanisme Verondersteld wordt dat de werkzaamheid van aripiprazol bij schizofrenie en bipolaire I-stoornis berust op een combinatie van partieel agonisme op dopamine-D 2 - en serotonine-5-HT 1A -receptoren en antagonisme op serotonine-5-HT 2A -receptoren. Aripiprazol vertoonde antagonistische eigenschappen in diermodellen van dopaminerge hyperactiviteit en agonistische eigenschappen in diermodellen van dopaminerge hypoactiviteit. Aripiprazol vertoonde in vitro een hoge bindingsaffiniteit voor dopamine-D 2 - en D 3 -, serotonine-5-HT 1A - en 5-HT 2A -receptoren en een matige affiniteit voor dopamine-D 4 -, serotonine-5-HT 2C - en 5-HT 7 -, alfa-1-adrenerge en histamine-H 1 -receptoren. Aripiprazol vertoonde tevens een matige bindingsaffiniteit voor de serotonineheropnameplaats en geen noemenswaardige affiniteit voor muscarinereceptoren. Interactie met andere receptoren dan de dopamine- en serotoninesubtypen kan enkele van de overige klinische effecten van aripiprazol verklaren. Doseringen aripiprazol variërend van 0,5 mg tot 30 mg, eenmaal daags gedurende 2 weken toegediend aan gezonde proefpersonen, gaven een dosisafhankelijke afname van de binding van 11 C-raclopride, een D 2 /D 3 -receptorligand, aan de nucleus caudatus en het putamen, gemeten met positronemissietomografie. Klinische werkzaamheid en veiligheid Volwassenen Schizofrenie In drie kortdurende (4 tot 6 weken) placebogecontroleerde onderzoeken bij 1.228 volwassen schizofreniepatiënten met positieve of negatieve symptomen werd aripiprazol geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van psychotische symptomen ten opzichte van placebo. Aripiprazol is werkzaam bij het behouden van de klinische verbetering tijdens continuatiebehandeling bij volwassen patiënten met een initiële behandelrespons. In een haloperidolgecontroleerd onderzoek was het aandeel responderpatiënten met behoud van respons op het geneesmiddel na 52 weken vergelijkbaar in beide groepen (aripiprazol 77% en haloperidol 73%). Het totale voltooiingspercentage was significant hoger bij patiënten op aripiprazol (43%) dan bij haloperidol (30%). De feitelijke scores op de als secundaire eindpunten gehanteerde meetschalen, waaronder PANSS en de Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), toonden een significante verbetering ten opzichte van haloperidol. In een 26 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek bij volwassen gestabiliseerde patiënten met chronische schizofrenie had aripiprazol een significant grotere reductie van het terugvalpercentage: 34% in de aripiprazolgroep en 57% in de placebogroep. Gewichtstoename In klinische onderzoeken is niet aangetoond dat aripiprazol klinisch relevante gewichtstoename induceert. In een 26 weken durend, olanzapinegecontroleerd, dubbelblind, multinationaal schizofrenieonderzoek met 314 volwassen patiënten, waarin het primaire eindpunt gewichtstoename was, hadden significant minder patiënten ten minste 7% gewichtstoename ten opzichte van baseline (d.w.z. een toename van ten minste 5,6 kg bij een gemiddeld baselinegewicht van ~80,5 kg) op aripiprazol (n = 18, ofwel 13% van de evalueerbare patiënten) dan op olanzapine (n = 45, ofwel 33% van de evalueerbare patiënten). Lipidenparameters In een gepoolde analyse van lipidenparameters uit placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij volwassenen is niet aangetoond dat aripiprazol klinisch relevante veranderingen induceert in de spiegels van totaal cholesterol, triglyceriden, high-density lipoproteïne (HDL) en low-density lipoproteïne (LDL). Prolactine Prolactinespiegels werden geëvalueerd in alle onderzoeken met alle doseringen aripiprazol (n = 28.242). De incidentie van hyperprolactinemie of verhoogd serumprolactine bij met aripiprazol behandelde patiënten (0,3%) was vergelijkbaar met die bij placebo (0,2%). Bij patiënten die aripiprazol kregen, was de mediane tijd tot optreden 42 dagen en de mediane duur 34 dagen. De incidentie van hypoprolactinemie of verlaagd serumprolactine bij met aripiprazol behandelde patiënten was 0,4%, vergeleken met 0,02% bij met placebo behandelde patiënten. Bij patiënten die aripiprazol kregen, was de mediane tijd tot optreden 30 dagen en de mediane duur 194 dagen. Manische episoden bij bipolaire I-stoornis In twee 3 weken durende, flexibel gedoseerde, placebogecontroleerde monotherapie-onderzoeken bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis toonde aripiprazol superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo in de reductie van manische symptomen over 3 weken. Deze onderzoeken omvatten patiënten met of zonder psychotische kenmerken en met of zonder een rapid-cycling beloop. In één 3 weken durend, vast gedoseerd, placebogecontroleerd monotherapie-onderzoek bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis kon aripiprazol geen superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo aantonen. In twee 12 weken durende, placebo- en actief gecontroleerde monotherapie-onderzoeken bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, toonde aripiprazol superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo in week 3 en een behoud van het effect vergelijkbaar met lithium of haloperidol in week 12. Aripiprazol toonde tevens een vergelijkbaar aandeel patiënten in symptomatische remissie van manie als lithium of haloperidol in week 12. In een 6 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, die gedurende 2 weken op therapeutische serumspiegels gedeeltelijk niet-responsief waren op lithium- of valproaatmonotherapie, resulteerde toevoeging van aripiprazol als adjuvante therapie in superieure werkzaamheid in de reductie van manische symptomen ten opzichte van lithium- of valproaatmonotherapie. In een 26 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek, gevolgd door een verlenging van 74 weken, bij manische patiënten die remissie bereikten op aripiprazol tijdens een stabilisatiefase voorafgaand aan randomisatie, toonde aripiprazol superioriteit boven placebo in het voorkómen van bipolaire recidieven, voornamelijk in het voorkómen van recidief naar manie, maar kon het geen superioriteit boven placebo aantonen in het voorkómen van recidief naar depressie. In een 52 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een actuele manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis die gedurende 12 opeenvolgende weken aanhoudende remissie bereikten (Young Mania Rating Scale [YMRS] en MADRS met totaalscores ≤ 12) op aripiprazol (10 mg/dag tot 30 mg/dag) als adjuvans bij lithium of valproaat, toonde adjuvant aripiprazol superioriteit boven placebo met een 46% verlaagd risico (hazard ratio 0,54) in het voorkómen van bipolaire recidieven en een 65% verlaagd risico (hazard ratio 0,35) in het voorkómen van recidief naar manie ten opzichte van adjuvant placebo, maar kon het geen superioriteit boven placebo aantonen in het voorkómen van recidief naar depressie. Adjuvant aripiprazol toonde superioriteit boven placebo op de secundaire uitkomstmaat Clinical Global Impression - Bipolar version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; manie) scores. In dit onderzoek werden patiënten door onderzoekers toegewezen aan open-label lithium- of valproaatmonotherapie om gedeeltelijke non-respons vast te stellen. Patiënten werden gedurende ten minste 12 opeenvolgende weken gestabiliseerd met de combinatie van aripiprazol en dezelfde stemmingsstabilisator. Gestabiliseerde patiënten werden vervolgens gerandomiseerd om dezelfde stemmingsstabilisator voort te zetten met dubbelblind aripiprazol of placebo. Vier subgroepen stemmingsstabilisatoren werden in de gerandomiseerde fase beoordeeld: aripiprazol + lithium; aripiprazol + valproaat; placebo + lithium; placebo + valproaat. De Kaplan-Meier-percentages voor recidief van enige stemmingsepisode in de adjuvante behandelarm waren 16% bij aripiprazol + lithium en 18% bij aripiprazol + valproaat, vergeleken met 45% bij placebo + lithium en 19% bij placebo + valproaat. Pediatrische populatie Schizofrenie bij adolescenten In een 6 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek bij 302 schizofrene adolescente patiënten (13 tot 17 jaar) met positieve of negatieve symptomen werd aripiprazol geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van psychotische symptomen ten opzichte van placebo. In een subanalyse van de adolescente patiënten tussen 15 en 17 jaar, die 74% van de totale geïncludeerde populatie vertegenwoordigde, werd behoud van effect waargenomen in het 26 weken durende open-label verlengingsonderzoek. In een 60 tot 89 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij adolescente proefpersonen (n = 146; 13 tot 17 jaar) met schizofrenie was er een statistisch significant verschil in het terugvalpercentage van psychotische symptomen tussen de aripiprazolgroep (19,39%) en de placebogroep (37,50%). De puntschatting van de hazard ratio (HR) was 0,461 (95%-betrouwbaarheidsinterval, 0,242 tot 0,879) in de volledige populatie. In subgroepanalyses was de puntschatting van de HR 0,495 voor proefpersonen van 13 tot 14 jaar versus 0,454 voor proefpersonen van 15 tot 17 jaar. De schatting van de HR voor de jongere groep (13 tot 14 jaar) was echter niet nauwkeurig, hetgeen het kleinere aantal proefpersonen in die groep weerspiegelt (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), en het betrouwbaarheidsinterval voor deze schatting (van 0,151 tot 1,628) liet geen conclusies toe over de aanwezigheid van een behandeleffect. Daarentegen bedroeg het 95%-betrouwbaarheidsinterval voor de HR in de oudere subgroep (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) 0,242 tot 0,879 en kon dus een behandeleffect bij de oudere patiënten worden geconcludeerd. Manische episoden bij bipolaire I-stoornis bij kinderen en adolescenten Aripiprazol werd onderzocht in een 30 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek bij 296 kinderen en adolescenten (10 tot 17 jaar) die voldeden aan de DSM-IV-criteria (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) voor bipolaire I-stoornis met manische of gemengde episoden met of zonder psychotische kenmerken en bij baseline een YMRS-score ≥ 20 hadden. Van de patiënten die in de primaire werkzaamheidsanalyse werden opgenomen, hadden 139 patiënten een actuele comorbide diagnose ADHD. Aripiprazol was superieur aan placebo in verandering ten opzichte van baseline in week 4 en in week 12 op de Y-MRS-totaalscore. In een post-hocanalyse was de verbetering ten opzichte van placebo meer uitgesproken bij patiënten met geassocieerde comorbiditeit van ADHD vergeleken met de groep zonder ADHD, waar geen verschil met placebo bestond. Preventie van recidief werd niet aangetoond. De meest voorkomende behandeling-emergente bijwerkingen bij patiënten die 30 mg kregen, waren extrapiramidale stoornis (28,3%), somnolentie (27,3%), hoofdpijn (23,2%) en misselijkheid (14,1%). De gemiddelde gewichtstoename in het behandelinterval van 30 weken bedroeg 2,9 kg vergeleken met 0,98 kg bij met placebo behandelde patiënten. Prikkelbaarheid geassocieerd met autistische stoornis bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2) Aripiprazol werd onderzocht bij patiënten van 6 tot 17 jaar in twee 8 weken durende, placebogecontroleerde onderzoeken [een flexibele dosering (2 mg/dag tot 15 mg/dag) en een vaste dosering (5 mg/dag, 10 mg/dag of 15 mg/dag)] en in één 52 weken durend, open-label onderzoek. De dosering in deze onderzoeken werd gestart met 2 mg/dag, na één week verhoogd tot 5 mg/dag, en vervolgens in wekelijkse stappen van 5 mg/dag verhoogd tot de streefdosis. Meer dan 75% van de patiënten was jonger dan 13 jaar. Aripiprazol toonde een statistisch superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo op de Aberrant Behaviour Checklist Irritability-subschaal. De klinische relevantie van deze bevinding is echter niet vastgesteld. Het veiligheidsprofiel omvatte gewichtstoename en veranderingen in prolactinespiegels. De duur van het langetermijnveiligheidsonderzoek was beperkt tot 52 weken. In de gepoolde onderzoeken was de incidentie van lage serumprolactinespiegels bij vrouwen (< 3 ng/ml) en mannen (< 2 ng/ml) bij met aripiprazol behandelde patiënten respectievelijk 27/46 (58,7%) en 258/298 (86,6%). In de placebogecontroleerde onderzoeken bedroeg de gemiddelde gewichtstoename 0,4 kg voor placebo en 1,6 kg voor aripiprazol. Aripiprazol werd tevens onderzocht in een placebogecontroleerd langetermijnonderhoudsonderzoek. Na 13 tot 26 weken stabilisatie op aripiprazol (2 mg/dag tot 15 mg/dag) werden patiënten met een stabiele respons gedurende verdere 16 weken hetzij gehandhaafd op aripiprazol, hetzij overgezet op placebo. Kaplan-Meier-terugvalpercentages in week 16 waren 35% voor aripiprazol en 52% voor placebo; de hazard ratio voor terugval binnen 16 weken (aripiprazol/placebo) bedroeg 0,57 (niet-statistisch significant verschil). De gemiddelde gewichtstoename tijdens de stabilisatiefase (tot 26 weken) op aripiprazol bedroeg 3,2 kg, en in de tweede fase (16 weken) van het onderzoek werd een verdere gemiddelde toename van 2,2 kg voor aripiprazol vergeleken met 0,6 kg voor placebo waargenomen. Extrapiramidale symptomen werden voornamelijk gemeld tijdens de stabilisatiefase bij 17% van de patiënten, waarbij tremor 6,5% vertegenwoordigde. Tics geassocieerd met het syndroom van Tourette bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2) De werkzaamheid van aripiprazol werd onderzocht bij pediatrische proefpersonen met de stoornis van Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, 8 weken durend onderzoek met een op gewicht gebaseerd vast gedoseerd behandelgroepontwerp over het doseringsbereik van 5 mg/dag tot 20 mg/dag en een startdosis van 2 mg. Patiënten waren 7 tot 17 jaar en hadden bij baseline een gemiddelde score van 30 op de Total Tic Score van de Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS). Aripiprazol toonde een verbetering op de TTS-YGTSS-verandering van baseline tot week 8 van 13,35 voor de lage-dosisgroep (5 mg of 10 mg) en 16,94 voor de hoge-dosisgroep (10 mg of 20 mg) vergeleken met een verbetering van 7,09 in de placebogroep. De werkzaamheid van aripiprazol bij pediatrische proefpersonen met het syndroom van Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) werd ook geëvalueerd over een flexibel doseringsbereik van 2 mg/dag tot 20 mg/dag en een startdosis van 2 mg, in een 10 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd in Zuid-Korea. Patiënten waren 6 tot 18 jaar en hadden bij baseline een gemiddelde score van 29 op de TTS-YGTSS. De aripiprazolgroep toonde een verbetering van 14,97 op de TTS-YGTSS-verandering van baseline tot week 10 vergeleken met een verbetering van 9,62 in de placebogroep. In beide kortdurende onderzoeken is de klinische relevantie van de werkzaamheidsbevindingen niet vastgesteld, gezien de omvang van het behandeleffect ten opzichte van het grote placebo-effect en de onduidelijke effecten met betrekking tot het psychosociaal functioneren. Er zijn geen langetermijngegevens beschikbaar betreffende de werkzaamheid en de veiligheid van aripiprazol bij deze fluctuerende stoornis. Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoeken met ABILIFY in een of meer subgroepen van de pediatrische populatie bij de behandeling van schizofrenie en bij de behandeling van bipolaire affectieve stoornis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).