Abilify

Grupa farmacoterapeutică: Psiholeptice, alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12 Mecanism de acțiune Se consideră că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie și în tulburarea afectivă bipolară de tip I este mediată printr-o combinație de agonism parțial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 și serotoninergici 5-HT1A și de antagonism al receptorilor serotoninergici 5-HT2A. Aripiprazolul a prezentat proprietăți antagoniste în modele animale de hiperactivitate dopaminergică și proprietăți agoniste în modele animale de hipoactivitate dopaminergică. Aripiprazolul a manifestat o afinitate ridicată de legare in vitro pentru receptorii dopaminergici D2 și D3, serotoninergici 5-HT1A și 5-HT2A și o afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2C și 5-HT7, alfa-1 adrenergici și histaminergici H1. Aripiprazolul a prezentat, de asemenea, o afinitate moderată de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei și nicio afinitate semnificativă pentru receptorii muscarinici. Interacțiunea cu alți receptori în afara subtipurilor dopaminergice și serotoninergice poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului. Dozele de aripiprazol cuprinse între 0,5 mg și 30 mg administrate o dată pe zi la subiecți sănătoși timp de 2 săptămâni au determinat o reducere dependentă de doză a legării 11C-raclopridei, un ligand al receptorilor D2/D3, la nivelul nucleilor caudat și putamen, detectată prin tomografie cu emisie de pozitroni. Eficacitate și siguranță clinică Adulți Schizofrenia În trei studii de scurtă durată (4 până la 6 săptămâni), controlate cu placebo, care au implicat 1228 de pacienți adulți cu schizofrenie, cu simptome pozitive sau negative, aripiprazolul a fost asociat cu ameliorări semnificativ statistic superioare ale simptomelor psihotice comparativ cu placebo. Aripiprazolul este eficace în menținerea ameliorării clinice în cursul terapiei de continuare la pacienții adulți care au prezentat un răspuns inițial la tratament. Într-un studiu controlat cu haloperidol, proporția pacienților respondenți care și-au menținut răspunsul la medicament la 52 de săptămâni a fost similară în ambele grupuri (aripiprazol 77% și haloperidol 73%). Rata globală de finalizare a fost semnificativ mai mare pentru pacienții tratați cu aripiprazol (43%) decât pentru haloperidol (30%). Scorurile efective ale scalelor de evaluare utilizate ca obiective secundare, inclusiv PANSS și Scala Montgomery-Åsberg de Evaluare a Depresiei (MADRS), au arătat o ameliorare semnificativă față de haloperidol. Într-un studiu de 26 de săptămâni, controlat cu placebo, la pacienți adulți stabilizați cu schizofrenie cronică, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a ratei recăderilor, 34% în grupul cu aripiprazol și 57% în cel cu placebo. Creșterea în greutate În studiile clinice, nu s-a demonstrat că aripiprazolul induce o creștere în greutate relevantă clinic. Într-un studiu multinațional de 26 de săptămâni, dublu-orb, controlat cu olanzapină, privind schizofrenia, care a inclus 314 pacienți adulți și în care obiectivul principal a fost creșterea în greutate, semnificativ mai puțini pacienți au prezentat o creștere de cel puțin 7% față de valoarea inițială (adică o creștere de cel puțin 5,6 kg pentru o greutate inițială medie de ~80,5 kg) sub aripiprazol (n = 18, sau 13% din pacienții evaluabili), comparativ cu olanzapina (n = 45, sau 33% din pacienții evaluabili). Parametrii lipidici Într-o analiză cumulată a parametrilor lipidici din studii clinice controlate cu placebo la adulți, nu s-a demonstrat că aripiprazolul induce modificări relevante clinic ale concentrațiilor de colesterol total, trigliceride, lipoproteine cu densitate înaltă (HDL) și lipoproteine cu densitate joasă (LDL). Prolactina Concentrațiile de prolactină au fost evaluate în toate studiile, la toate dozele de aripiprazol (n = 28 242). Incidența hiperprolactinemiei sau a creșterii prolactinei serice la pacienții tratați cu aripiprazol (0,3%) a fost similară cu cea sub placebo (0,2%). La pacienții care au primit aripiprazol, timpul median până la debut a fost de 42 de zile, iar durata mediană de 34 de zile. Incidența hipoprolactinemiei sau a scăderii prolactinei serice la pacienții tratați cu aripiprazol a fost de 0,4%, comparativ cu 0,02% la pacienții tratați cu placebo. La pacienții care au primit aripiprazol, timpul median până la debut a fost de 30 de zile, iar durata mediană de 194 de zile. Episoade maniacale în tulburarea afectivă bipolară de tip I În două studii de monoterapie de 3 săptămâni, cu doză flexibilă, controlate cu placebo, care au implicat pacienți cu episod maniacal sau mixt din tulburarea afectivă bipolară de tip I, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară placebo în reducerea simptomelor maniacale pe parcursul a 3 săptămâni. Aceste studii au inclus pacienți cu sau fără caracteristici psihotice și cu sau fără evoluție cu cicluri rapide. Într-un studiu de monoterapie de 3 săptămâni, cu doză fixă, controlat cu placebo, care a implicat pacienți cu episod maniacal sau mixt din tulburarea afectivă bipolară de tip I, aripiprazolul nu a reușit să demonstreze o eficacitate superioară placebo. În două studii de monoterapie de 12 săptămâni, controlate cu placebo și cu comparator activ, la pacienți cu episod maniacal sau mixt din tulburarea afectivă bipolară de tip I, cu sau fără caracteristici psihotice, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară placebo în săptămâna 3 și o menținere a efectului comparabilă cu litiul sau haloperidolul în săptămâna 12. Aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, o proporție comparabilă de pacienți în remisiune simptomatică a maniei, similar cu litiul sau haloperidolul, în săptămâna 12. Într-un studiu de 6 săptămâni, controlat cu placebo, care a implicat pacienți cu episod maniacal sau mixt din tulburarea afectivă bipolară de tip I, cu sau fără caracteristici psihotice, care au prezentat un răspuns parțial la monoterapia cu litiu sau valproat timp de 2 săptămâni la niveluri serice terapeutice, adăugarea aripiprazolului ca terapie adjuvantă a determinat o eficacitate superioară în reducerea simptomelor maniacale comparativ cu monoterapia cu litiu sau valproat. Într-un studiu de 26 de săptămâni, controlat cu placebo, urmat de o extensie de 74 de săptămâni, la pacienți maniacali care au obținut remisiunea sub aripiprazol în cursul unei faze de stabilizare anterioare randomizării, aripiprazolul a demonstrat superioritate față de placebo în prevenirea recurenței bipolare, în principal în prevenirea recurenței către manie, însă nu a reușit să demonstreze superioritate față de placebo în prevenirea recurenței către depresie. Într-un studiu de 52 de săptămâni, controlat cu placebo, la pacienți cu un episod maniacal sau mixt curent din tulburarea afectivă bipolară de tip I care au obținut remisiune susținută (Scala Young de Evaluare a Maniei [YMRS] și MADRS cu scoruri totale ≤ 12) sub aripiprazol (10 mg/zi până la 30 mg/zi) adjuvant la litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive, aripiprazolul adjuvant a demonstrat superioritate față de placebo, cu o reducere a riscului de 46% (raport de risc 0,54) în prevenirea recurenței bipolare și o reducere a riscului de 65% (raport de risc 0,35) în prevenirea recurenței către manie comparativ cu placebo adjuvant, însă nu a reușit să demonstreze superioritate față de placebo în prevenirea recurenței către depresie. Aripiprazolul adjuvant a demonstrat superioritate față de placebo la măsura secundară de evaluare a Impresiei Clinice Globale - versiunea Bipolară (CGI-BP), scorurile Severității Bolii (SOI; manie). În acest studiu, pacienții au fost alocați de investigatori fie monoterapiei deschise cu litiu, fie cu valproat pentru a determina răspunsul parțial. Pacienții au fost stabilizați timp de cel puțin 12 săptămâni consecutive cu combinația de aripiprazol și același stabilizator de dispoziție. Pacienții stabilizați au fost apoi randomizați să continue același stabilizator de dispoziție cu aripiprazol sau placebo dublu-orb. Patru subgrupuri de stabilizatori de dispoziție au fost evaluate în faza randomizată: aripiprazol + litiu; aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat. Ratele Kaplan-Meier ale recurenței către orice episod afectiv pentru brațul de tratament adjuvant au fost de 16% la aripiprazol + litiu și de 18% la aripiprazol + valproat, comparativ cu 45% la placebo + litiu și 19% la placebo + valproat. Populația pediatrică Schizofrenia la adolescenți Într-un studiu de 6 săptămâni, controlat cu placebo, care a implicat 302 pacienți adolescenți cu schizofrenie (13 până la 17 ani), cu simptome pozitive sau negative, aripiprazolul a fost asociat cu ameliorări semnificativ statistic superioare ale simptomelor psihotice comparativ cu placebo. Într-o subanaliză a pacienților adolescenți cu vârste între 15 și 17 ani, reprezentând 74% din populația totală înrolată, menținerea efectului a fost observată pe parcursul studiului de extensie deschis de 26 de săptămâni. Într-un studiu de 60 până la 89 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la subiecți adolescenți (n = 146; vârste 13 până la 17 ani) cu schizofrenie, a existat o diferență semnificativ statistic a ratei recăderii simptomelor psihotice între grupurile cu aripiprazol (19,39%) și placebo (37,50%). Estimarea punctuală a raportului de risc (HR) a fost 0,461 (interval de încredere 95%, 0,242 până la 0,879) în populația totală. În analizele de subgrup, estimarea punctuală a HR a fost 0,495 pentru subiecții cu vârste între 13 și 14 ani comparativ cu 0,454 pentru subiecții cu vârste între 15 și 17 ani. Cu toate acestea, estimarea HR pentru grupul mai tânăr (13 până la 14 ani) nu a fost precisă, reflectând numărul mai mic de subiecți din acel grup (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), iar intervalul de încredere pentru această estimare (variind de la 0,151 la 1,628) nu a permis formularea de concluzii privind prezența unui efect terapeutic. În schimb, intervalul de încredere de 95% pentru HR în subgrupul mai în vârstă (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) a fost de 0,242 până la 0,879 și, prin urmare, s-a putut concluziona prezența unui efect terapeutic la pacienții mai în vârstă. Episoade maniacale în tulburarea afectivă bipolară de tip I la copii și adolescenți Aripiprazolul a fost studiat într-un studiu de 30 de săptămâni, controlat cu placebo, care a implicat 296 de copii și adolescenți (10 până la 17 ani), care au îndeplinit criteriile DSM-IV (Manualul de Diagnostic și Statistică a Tulburărilor Mintale) pentru tulburarea afectivă bipolară de tip I cu episoade maniacale sau mixte, cu sau fără caracteristici psihotice, și au avut un scor YMRS ≥ 20 la momentul inițial. Dintre pacienții incluși în analiza primară de eficacitate, 139 de pacienți au avut un diagnostic curent comorbid de ADHD. Aripiprazolul a fost superior placebo în ceea ce privește modificarea față de valoarea inițială în săptămâna 4 și în săptămâna 12 a scorului total Y-MRS. Într-o analiză post-hoc, ameliorarea față de placebo a fost mai pronunțată la pacienții cu comorbiditate asociată de ADHD comparativ cu grupul fără ADHD, unde nu a existat nicio diferență față de placebo. Prevenirea recurenței nu a fost stabilită. Cele mai frecvente reacții adverse apărute în cursul tratamentului în rândul pacienților care au primit 30 mg au fost tulburarea extrapiramidală (28,3%), somnolența (27,3%), cefaleea (23,2%) și greața (14,1%). Creșterea medie în greutate în intervalul de tratament de 30 de săptămâni a fost de 2,9 kg, comparativ cu 0,98 kg la pacienții tratați cu placebo. Iritabilitatea asociată tulburării autiste la pacienții pediatrici (a se vedea pct. 4.2) Aripiprazolul a fost studiat la pacienți cu vârste între 6 și 17 ani în două studii de 8 săptămâni, controlate cu placebo [unul cu doză flexibilă (2 mg/zi până la 15 mg/zi) și unul cu doză fixă (5 mg/zi, 10 mg/zi sau 15 mg/zi)] și într-un studiu deschis de 52 de săptămâni. Dozarea în aceste studii a fost inițiată la 2 mg/zi, crescută la 5 mg/zi după o săptămână și crescută cu 5 mg/zi în trepte săptămânale până la doza țintă. Peste 75% dintre pacienți au avut sub 13 ani. Aripiprazolul a demonstrat eficacitate semnificativ statistic superioară comparativ cu placebo la subscala Iritabilității din Lista de Verificare a Comportamentului Aberant. Cu toate acestea, relevanța clinică a acestui rezultat nu a fost stabilită. Profilul de siguranță a inclus creșterea în greutate și modificările concentrațiilor de prolactină. Durata studiului de siguranță pe termen lung a fost limitată la 52 de săptămâni. În studiile cumulate, incidența concentrațiilor scăzute de prolactină serică la pacienții de sex feminin (< 3 ng/mL) și de sex masculin (< 2 ng/mL) tratați cu aripiprazol a fost de 27/46 (58,7%) și, respectiv, 258/298 (86,6%). În studiile controlate cu placebo, creșterea medie în greutate a fost de 0,4 kg pentru placebo și de 1,6 kg pentru aripiprazol. Aripiprazolul a fost studiat, de asemenea, într-un studiu de menținere pe termen lung, controlat cu placebo. După o stabilizare de 13 până la 26 de săptămâni cu aripiprazol (2 mg/zi până la 15 mg/zi), pacienții cu răspuns stabil au fost fie menținuți pe aripiprazol, fie au fost trecuți pe placebo pentru încă 16 săptămâni. Ratele de recădere Kaplan-Meier la săptămâna 16 au fost de 35% pentru aripiprazol și 52% pentru placebo; raportul de risc pentru recădere în decurs de 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost de 0,57 (diferență nesemnificativă statistic). Creșterea medie în greutate pe parcursul fazei de stabilizare (până la 26 de săptămâni) sub aripiprazol a fost de 3,2 kg, iar o creștere medie suplimentară de 2,2 kg pentru aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg pentru placebo, a fost observată în a doua fază (16 săptămâni) a studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în principal în cursul fazei de stabilizare la 17% dintre pacienți, tremorul reprezentând 6,5%. Ticuri asociate sindromului Tourette la pacienții pediatrici (a se vedea pct. 4.2) Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la subiecți pediatrici cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de 8 săptămâni, utilizând un design de grup de tratament cu doză fixă în funcție de greutate, pe un interval de doze de 5 mg/zi până la 20 mg/zi și o doză inițială de 2 mg. Pacienții aveau vârste cuprinse între 7 și 17 ani și prezentau un scor mediu de 30 la Scorul Total al Ticurilor de pe Scala Yale Globală de Severitate a Ticurilor (TTS-YGTSS) la momentul inițial. Aripiprazolul a determinat o ameliorare a TTS-YGTSS, modificarea față de valoarea inițială până în săptămâna 8, de 13,35 pentru grupul cu doză mică (5 mg sau 10 mg) și 16,94 pentru grupul cu doză mare (10 mg sau 20 mg), comparativ cu o ameliorare de 7,09 în grupul placebo. Eficacitatea aripiprazolului la subiecți pediatrici cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) a fost, de asemenea, evaluată pe un interval de doză flexibilă de 2 mg/zi până la 20 mg/zi și o doză inițială de 2 mg, într-un studiu de 10 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, realizat în Coreea de Sud. Pacienții aveau vârste între 6 și 18 ani și prezentau un scor mediu de 29 la TTS-YGTSS la momentul inițial. Grupul cu aripiprazol a prezentat o ameliorare de 14,97 la TTS-YGTSS, modificarea față de valoarea inițială până în săptămâna 10, comparativ cu o ameliorare de 9,62 în grupul placebo. În ambele aceste studii de scurtă durată, relevanța clinică a rezultatelor de eficacitate nu a fost stabilită, având în vedere amploarea efectului de tratament comparativ cu efectul placebo important și efectele neclare privind funcționarea psihosocială. Nu sunt disponibile date pe termen lung privind eficacitatea și siguranța aripiprazolului în această tulburare fluctuantă. Agenția Europeană pentru Medicamente a amânat obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu ABILIFY la una sau mai multe subseturi ale populației pediatrice în tratamentul schizofreniei și în tratamentul tulburării afective bipolare (a se vedea pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea pediatrică).