Abilify

Фармакотерапевтична група: психолептики, інші антипсихотичні засоби, код АТХ: N05AX12 Механізм дії Припускають, що ефективність арипіпразолу при шизофренії та біполярному розладі І типу опосередкована поєднанням часткового агонізму до дофамінових D2- та серотонінових 5-HT1A-рецепторів і антагонізму до серотонінових 5-HT2A-рецепторів. У тваринних моделях дофамінергічної гіперактивності арипіпразол виявляв антагоністичні властивості, а в моделях дофамінергічної гіпоактивності — агоністичні. In vitro арипіпразол виявляв високу спорідненість зв'язування з дофаміновими D2- і D3-, серотоніновими 5-HT1A- і 5-HT2A-рецепторами та помірну спорідненість до дофамінових D4-, серотонінових 5-HT2C- і 5-HT7-, альфа-1-адренергічних і гістамінових H1-рецепторів. Арипіпразол також виявляв помірну спорідненість зв'язування з ділянкою зворотного захоплення серотоніну та не виявляв істотної спорідненості до мускаринових рецепторів. Взаємодією з рецепторами, відмінними від підтипів дофамінових і серотонінових рецепторів, можна пояснити деякі інші клінічні ефекти арипіпразолу. Дози арипіпразолу від 0,5 мг до 30 мг, що призначалися здоровим добровольцям один раз на добу протягом 2 тижнів, спричиняли дозозалежне зниження зв'язування 11C-раклоприду (ліганду D2/D3-рецепторів) з хвостатим ядром і шкаралупою, що визначалося методом позитронно-емісійної томографії. Клінічна ефективність і безпека Дорослі Шизофренія У трьох короткотривалих (4–6 тижнів) плацебо-контрольованих дослідженнях за участю 1228 дорослих пацієнтів із шизофренією з позитивними або негативними симптомами арипіпразол асоціювався зі статистично значущим більшим покращенням психотичних симптомів порівняно з плацебо. Арипіпразол є ефективним для підтримання клінічного покращення під час продовження терапії в дорослих пацієнтів, у яких спостерігалася початкова відповідь на лікування. У дослідженні з галоперидолом як препаратом порівняння частка пацієнтів-респондерів, які зберігали відповідь на лікарський засіб протягом 52 тижнів, була подібною в обох групах (арипіпразол — 77 %, галоперидол — 73 %). Загальний рівень завершення дослідження був значно вищим у пацієнтів, які приймали арипіпразол (43 %), порівняно з галоперидолом (30 %). Фактичні бали за шкалами оцінювання, що використовувалися як вторинні кінцеві точки, зокрема PANSS і Шкалою Монтгомері — Асберг для оцінки депресії (MADRS), показали значуще покращення порівняно з галоперидолом. У 26-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю дорослих стабілізованих пацієнтів із хронічною шизофренією арипіпразол забезпечував значно більше зниження частоти рецидивів — 34 % у групі арипіпразолу та 57 % у групі плацебо. Збільшення маси тіла У клінічних дослідженнях не було показано, що арипіпразол спричиняє клінічно значуще збільшення маси тіла. У 26-тижневому подвійному сліпому багатонаціональному дослідженні шизофренії з олазапіном як препаратом порівняння, до якого було залучено 314 дорослих пацієнтів і де первинною кінцевою точкою було збільшення маси тіла, значно менше пацієнтів мали збільшення маси тіла принаймні на 7 % від вихідного рівня (тобто принаймні на 5,6 кг при середній вихідній масі ~80,5 кг) на арипіпразолі (n = 18, або 13 % оцінених пацієнтів) порівняно з оланзапіном (n = 45, або 33 % оцінених пацієнтів). Показники ліпідного обміну В об'єднаному аналізі показників ліпідного обміну з плацебо-контрольованих клінічних досліджень у дорослих не було показано, що арипіпразол спричиняє клінічно значущі зміни рівнів загального холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) і ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). Пролактин Рівні пролактину оцінювали в усіх дослідженнях усіх доз арипіпразолу (n = 28 242). Частота гіперпролактинемії або підвищеного рівня пролактину в сироватці у пацієнтів, які лікувалися арипіпразолом (0,3 %), була подібною до такої при застосуванні плацебо (0,2 %). У пацієнтів, які отримували арипіпразол, медіана часу до виникнення становила 42 дні, а медіана тривалості — 34 дні. Частота гіпопролактинемії або зниженого рівня пролактину в сироватці у пацієнтів, які лікувалися арипіпразолом, становила 0,4 % порівняно з 0,02 % у пацієнтів, які отримували плацебо. У пацієнтів, які отримували арипіпразол, медіана часу до виникнення становила 30 днів, а медіана тривалості — 194 дні. Маніакальні епізоди при біполярному розладі І типу У двох 3-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях монотерапії з гнучким дозуванням за участю пацієнтів із маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу І типу арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо щодо зменшення маніакальних симптомів протягом 3 тижнів. Ці дослідження включали пацієнтів із психотичними проявами та без них, а також зі швидкоциклічним перебігом та без нього. В одному 3-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні монотерапії з фіксованою дозою за участю пацієнтів із маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу І типу арипіпразол не продемонстрував переваги над плацебо. У двох 12-тижневих дослідженнях монотерапії з плацебо- і активним контролем за участю пацієнтів із маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу І типу, з психотичними проявами або без них, арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо на 3-му тижні та підтримання ефекту, порівнянне з літієм або галоперидолом, на 12-му тижні. Арипіпразол також продемонстрував порівнянну з літієм або галоперидолом частку пацієнтів у симптоматичній ремісії манії на 12-му тижні. У 6-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю пацієнтів із маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу І типу, з психотичними проявами або без них, у яких була часткова відсутність відповіді на монотерапію літієм або вальпроатом протягом 2 тижнів при терапевтичних рівнях у сироватці, додавання арипіпразолу як ад'ювантної терапії забезпечувало вищу ефективність щодо зменшення маніакальних симптомів порівняно з монотерапією літієм або вальпроатом. У 26-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні з подальшим 74-тижневим продовженням у маніакальних пацієнтів, які досягли ремісії на арипіпразолі під час фази стабілізації до рандомізації, арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо в запобіганні біполярному рецидиву, головним чином — рецидиву манії, але не продемонстрував переваги над плацебо в запобіганні рецидиву депресії. У 52-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю пацієнтів із поточним маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу І типу, які досягли стійкої ремісії (загальні бали за шкалою манії Янга [YMRS] та MADRS ≤ 12) на арипіпразолі (10 мг/добу — 30 мг/добу) як ад'ювантної терапії до літію або вальпроату протягом 12 послідовних тижнів, ад'ювантний арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо зі зниженням ризику на 46 % (відношення ризиків 0,54) у запобіганні біполярному рецидиву та на 65 % (відношення ризиків 0,35) у запобіганні рецидиву манії порівняно з ад'ювантним плацебо, але не продемонстрував переваги над плацебо в запобіганні рецидиву депресії. Ад'ювантний арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо за вторинним показником результату — балом тяжкості захворювання (SOI; манія) за шкалою клінічного загального враження — біполярна версія (CGI-BP). У цьому дослідженні пацієнтам призначалася дослідниками відкрита монотерапія літієм або вальпроатом для визначення часткової відсутності відповіді. Пацієнти стабілізувалися протягом принаймні 12 послідовних тижнів комбінацією арипіпразолу та того ж стабілізатора настрою. Стабілізовані пацієнти потім рандомізувалися для продовження прийому того ж стабілізатора настрою з подвійним сліпим арипіпразолом або плацебо. У рандомізованій фазі оцінювалися чотири підгрупи стабілізаторів настрою: арипіпразол + літій; арипіпразол + вальпроат; плацебо + літій; плацебо + вальпроат. Показники Каплана — Мейєра для рецидиву будь-якого афективного епізоду в групі ад'ювантного лікування становили 16 % при арипіпразол + літій та 18 % при арипіпразол + вальпроат порівняно з 45 % при плацебо + літій та 19 % при плацебо + вальпроат. Педіатрична популяція Шизофренія у підлітків У 6-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 302 підлітків із шизофренією (13–17 років) з позитивними або негативними симптомами арипіпразол асоціювався зі статистично значущим більшим покращенням психотичних симптомів порівняно з плацебо. У субаналізі підлітків віком від 15 до 17 років, які становили 74 % від загальної залученої популяції, підтримання ефекту спостерігалося протягом 26-тижневого відкритого продовження дослідження. У 60–89-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участю підлітків (n = 146; віком 13–17 років) із шизофренією спостерігалася статистично значуща різниця в частоті рецидивів психотичних симптомів між групами арипіпразолу (19,39 %) і плацебо (37,50 %). Точкова оцінка відношення ризиків (ВР) становила 0,461 (95 % довірчий інтервал — 0,242–0,879) у повній популяції. У субгрупових аналізах точкова оцінка ВР становила 0,495 для пацієнтів віком 13–14 років порівняно з 0,454 для пацієнтів віком 15–17 років. Однак оцінка ВР для молодшої групи (13–14 років) була неточною, що відображає меншу кількість пацієнтів у цій групі (арипіпразол — n = 29; плацебо — n = 12), а довірчий інтервал цієї оцінки (від 0,151 до 1,628) не дозволяв зробити висновки про наявність ефекту лікування. На відміну від цього, 95 % довірчий інтервал для ВР у старшій підгрупі (арипіпразол — n = 69; плацебо — n = 36) становив 0,242–0,879, отже, можна зробити висновок про наявність ефекту лікування у старших пацієнтів. Маніакальні епізоди при біполярному розладі І типу у дітей та підлітків Арипіпразол досліджували в 30-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 296 дітей і підлітків (10–17 років), які відповідали критеріям DSM-IV (Діагностичний та статистичний посібник з психічних розладів) щодо біполярного розладу І типу з маніакальними або змішаними епізодами з психотичними проявами або без них і мали бал YMRS ≥ 20 на вихідному рівні. Серед пацієнтів, включених до первинного аналізу ефективності, 139 пацієнтів мали поточний супутній діагноз СДУГ. Арипіпразол перевищував плацебо за зміною від вихідного рівня на 4-му та 12-му тижнях за загальним балом Y-MRS. У post-hoc аналізі покращення порівняно з плацебо було більш вираженим у пацієнтів із супутнім СДУГ порівняно з групою без СДУГ, де не було різниці порівняно з плацебо. Запобігання рецидивам не встановлено. Найпоширенішими побічними явищами, що виникли під час лікування у пацієнтів, які отримували 30 мг, були екстрапірамідні розлади (28,3 %), сонливість (27,3 %), головний біль (23,2 %) та нудота (14,1 %). Середнє збільшення маси тіла за 30-тижневий інтервал лікування становило 2,9 кг порівняно з 0,98 кг у пацієнтів, які отримували плацебо. Дратівливість, асоційована з аутистичним розладом у педіатричних пацієнтів (див. розділ 4.2) Арипіпразол досліджували в пацієнтів віком 6–17 років у двох 8-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях [одне з гнучким дозуванням (2 мг/добу — 15 мг/добу) і одне з фіксованою дозою (5 мг/добу, 10 мг/добу або 15 мг/добу)] і в одному 52-тижневому відкритому дослідженні. Дозування в цих дослідженнях розпочиналося з 2 мг/добу, збільшувалося до 5 мг/добу через тиждень і збільшувалося на 5 мг/добу щотижневими кроками до цільової дози. Понад 75 % пацієнтів були молодшими за 13 років. Арипіпразол продемонстрував статистично перевершуючу ефективність порівняно з плацебо за субшкалою дратівливості Контрольного переліку девіантної поведінки. Однак клінічна значущість цього результату не встановлена. Профіль безпеки включав збільшення маси тіла та зміни рівнів пролактину. Тривалість довгострокового дослідження безпеки була обмежена 52 тижнями. В об'єднаних дослідженнях частота низьких рівнів пролактину в сироватці у жінок (< 3 нг/мл) і чоловіків (< 2 нг/мл) у пацієнтів, які лікувалися арипіпразолом, становила 27/46 (58,7 %) і 258/298 (86,6 %) відповідно. У плацебо-контрольованих дослідженнях середнє збільшення маси тіла становило 0,4 кг для плацебо і 1,6 кг для арипіпразолу. Арипіпразол також досліджували в плацебо-контрольованому довгостроковому підтримувальному дослідженні. Після 13–26-тижневої стабілізації на арипіпразолі (2 мг/добу — 15 мг/добу) пацієнти зі стабільною відповіддю або продовжували приймати арипіпразол, або переводилися на плацебо ще на 16 тижнів. Показники рецидивів за Капланом — Мейєром на 16-му тижні становили 35 % для арипіпразолу і 52 % для плацебо; відношення ризиків рецидиву протягом 16 тижнів (арипіпразол/плацебо) становило 0,57 (статистично незначуща різниця). Середнє збільшення маси тіла протягом фази стабілізації (до 26 тижнів) на арипіпразолі становило 3,2 кг, і подальше середнє збільшення на 2,2 кг для арипіпразолу порівняно з 0,6 кг для плацебо спостерігалося в другій фазі (16 тижнів) дослідження. Екстрапірамідні симптоми переважно повідомлялися під час фази стабілізації у 17 % пацієнтів, з тремором, що становив 6,5 %. Тики, асоційовані із синдромом Туретта у педіатричних пацієнтів (див. розділ 4.2) Ефективність арипіпразолу досліджували в педіатричних пацієнтів із синдромом Туретта (арипіпразол: n = 99, плацебо: n = 44) у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому 8-тижневому дослідженні з використанням дизайну груп лікування з фіксованою дозою на основі маси тіла в діапазоні доз від 5 мг/добу до 20 мг/добу та початковій дозі 2 мг. Пацієнти були віком 7–17 років і мали середній бал 30 за загальною шкалою тиків Єльської глобальної шкали тяжкості тиків (TTS-YGTSS) на вихідному рівні. Арипіпразол показав покращення за TTS-YGTSS зміною від вихідного рівня до 8-го тижня на 13,35 для групи низької дози (5 мг або 10 мг) і 16,94 для групи високої дози (10 мг або 20 мг) порівняно з покращенням на 7,09 у групі плацебо. Ефективність арипіпразолу в педіатричних пацієнтів із синдромом Туретта (арипіпразол: n = 32, плацебо: n = 29) також оцінювали в діапазоні гнучких доз від 2 мг/добу до 20 мг/добу та початковій дозі 2 мг у 10-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному в Південній Кореї. Пацієнти були віком 6–18 років і мали середній бал 29 за TTS-YGTSS на вихідному рівні. Група арипіпразолу показала покращення на 14,97 за TTS-YGTSS зміною від вихідного рівня до 10-го тижня порівняно з покращенням на 9,62 у групі плацебо. В обох цих короткотривалих дослідженнях клінічна значущість висновків щодо ефективності не встановлена, з огляду на величину ефекту лікування порівняно з великим ефектом плацебо та невизначеність ефектів щодо психосоціального функціонування. Довгострокові дані щодо ефективності та безпеки арипіпразолу при цьому розладі з мінливим перебігом відсутні. Європейське агентство з лікарських засобів відстрочило зобов'язання подати результати досліджень із ABILIFY в одній або кількох підгрупах педіатричної популяції щодо лікування шизофренії та лікування біполярного афективного розладу (див. розділ 4.2 щодо інформації про застосування у педіатричних пацієнтів).