AJOVY 225MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: analgetika, antagonisté CGRP (calcitonin gene-related peptide).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ ATC kód: N02CD03. Mechanismus účinku Fremanezumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG2Δa/kappa, odvozená od myšího prekurzoru. Fremanezumab se selektivně váže na ligand peptidu příbuzného kalcitoninovému genu (calcitonin gene-related peptide, CGRP) a blokuje obě izoformy CGRP (α-a β-CGRP), takže se nemohou navázat na receptor pro CGRP. Ačkoli přesný mechanismus účinku, kterým fremanezumab brání záchvatům migrény, není známý, předpokládá se, že prevence migrény se dosahuje díky účinku modulujícímu trigeminální systém. Bylo prokázáno, že hladina CGRP se během migrény významně zvyšuje a po úlevě od bolesti hlavy se vrací k normálním hodnotám. Fremanezumab je vysoce specifický pro CGRP a neváže se na blízce příbuzné členy této rodiny (např. amylin, kalcitonin, intermedin a adrenomedulin). Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost fremanezumabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, 12týdenních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III u dospělých pacientů s epizodickou (studie 1) a chronickou (studie 2) migrénou. Zařazení pacienti měli nejméně 12měsíční anamnézu migrény (s aurou nebo bez aury) podle diagnostických kritérií Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy (International Classification of Headache Disorders, verze ICHD-III). Starší pacienti (> 70 let), pacienti užívající opioidy nebo barbituráty více než 4 dny v měsíci a pacienti s dřívějším infarktem myokardu, cévní mozkovou příhodou a tromboembolickou příhodou byli vyloučeni. Studie epizodické migrény (studie 1) Účinnost fremanezumabu u epizodické migrény byla hodnocena v randomizované, multicentrické, 12týdenní, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii (studie 1). Do studie byli zařazeni dospělí s anamnézou epizodické migrény (méně než 15 dní bolesti hlavy za měsíc). Celkový počet 875 pacientů (742 žen, 133 mužů) byl randomizován do jednoho ze tří ramen: 675 mg fremanezumabu každé tři měsíce (čtvrtletně, n = 291), 225 mg fremanezumabu jednou za měsíc (měsíčně, n = 290) nebo jednou za měsíc podávání placeba (n = 294) subkutánně. Demografické údaje a výchozí charakteristiky onemocnění byly mezi rameny studie vyvážené a srovnatelné. Medián věku pacientů byl 42 let (rozsah 18 až 70 let), 85 % byly ženy a 80 % byli běloši. Průměrná frekvence výskytu migrény ve výchozím stavu byla přibližně 9 dní s migrénou za měsíc. Pacientům bylo dovoleno, aby v průběhu studie užívali kvůli bolesti hlavy akutní léčbu. Podskupině pacientů (21 %) bylo také dovoleno, aby souběžně užívali jeden běžný preventivní léčivý přípravek (betablokátory, blokátor kalciového kanálu/benzocyklohepten, antidepresiva, antikonvulziva). Celkem 19 % pacientů dříve užívalo topiramát. Celkem 791 pacientů dokončilo 12týdenní období dvojitě zaslepené léčby. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla průměrná změna průměrného počtu dnů s migrénou za měsíc oproti výchozímu stavu během 12týdenního období léčby. Hlavními sekundárními cílovými parametry bylo dosažení nejméně 50% snížení počtu dnů s migrénou za měsíc oproti výchozímu stavu (podíl respondérů s 50% odpovědí), průměrná změna pacientem uváděného skóre v dotazníku MIDAS oproti výchozímu stavu a změna průměrného měsíčního počtu dnů, kdy byl užíván akutní léčivý přípravek kvůli bolesti hlavy, oproti výchozímu stavu. Jak měsíční, tak čtvrtletní dávkovací režim fremanezumabu vykázal ve srovnání s placebem statisticky významné a klinicky smysluplné zlepšení hlavních cílových parametrů oproti výchozímu stavu (viz tabulka 2). Účinek se dostavoval již od prvního měsíce a přetrvával po celé období léčby (viz obrázek 1). Obrázek 1: Průměrná změna průměrného počtu dnů s migrénou za měsíc oproti výchozímu stavu ve studii 1 Průměrná Průměrná hodnota ve výchozím stavu (průměrný měsíční počet dnů s migrénou): placebo: 9,1, přípravek AJOVY čtvrtletně: 9,2, přípravek AJOVY měsíčně: 8,9. Tabulka 2: Hlavní výsledky účinnosti u epizodické migrény ve studii 1 Cílový parametrúčinnosti Placebo(n = 290) Fremanezumab 675 mg čtvrtletně(n = 288) Fremanezumab 225 mg měsíčně(n = 287) MMDPrůměrná změna a (95% CI)TD (95% CI) b Výchozí stav (SD) -2,2 (-2,68; -1,71)-9,1 (2,65) -3,4 (-3,94; -2,96)-1,2 (-1,74; -0,69)9,2 (2,62) -3,7 (-4,15; -3,18)-1,4 (-1,96; -0,90)8,9 (2,63) P-hodnota (vs. placebo) a - p < 0,0001 p < 0,0001 MHDPrůměrná změna a (95% CI)TD (95% CI) b Výchozí stav (SD) -1,5 (-1,88; -1,06)-6,9 (3,13) -3,0 (-3,39; -2,55)-1,5 (-1,95; -1,02)7,2 (3,14) -2,9 (-3,34; -2,51)-1,5 (-1,92; -0,99)6,8 (2,90) P-hodnota (vs. placebo) a - p < 0,0001 p < 0,0001 Podíl 50% respondérů – MMDProcento [%] 27,9 % 44,4 % 47,7 % P-hodnota (vs. placebo) - p < 0,0001 p < 0,0001 Podíl 75% respondérů – MMDProcento [%] 9,7 % 18,4 % 18,5 % P hodnota (vs. placebo) - p = 0,0025 p = 0,0023 MIDAS celkem Průměrná změna a (95% CI)Výchozí stav (SD) -17,5 (-20,62; -14,47)37,3 (27,75) -23,0 (-26,10; -19,82)41,7 (33,09) -24,6 (-27,68; -21,45)38 (33,30) P-hodnota (vs. placebo) a - p = 0,0023 p < 0,0001 MAHMDPrůměrná změna a (95% CI) -1,6 (-2,04; -1,20) -2,9 (-3,34; -2,48) -3,0 (-3,41; -2,56) Cílový parametrúčinnosti Placebo(n = 290) Fremanezumab 675 mg čtvrtletně(n = 288) Fremanezumab 225 mg měsíčně(n = 287) TD (95% CI) b Výchozí stav (SD) -7,7 (3,60) -1,3 (-1,73; -0,78)7,7 (3,70) -1,3 (-1,81; -0,86)7,7 (3,37) P-hodnota (vs. placebo) a - p < 0,0001 p < 0,0001 CI = interval spolehlivosti; MAHMD = počet dnů v měsíci, kdy byl kvůli bolesti hlavy užíván akutní léčivý přípravek; MHD = počet dnů v měsíci, kdy byla bolest hlavy nejméně středně silná; MIDAS = Migraine Disability Assessment, dotazník k určení míry disability způsobené migrénou; MMD = počet dnů s migrénou za měsíc; SD = standardní odchylka; TD = rozdíl mezi léčbami a Průměrná změna a interval spolehlivosti (CI) pro všechny cílové parametry jsou založeny na modelu ANCOVA, který zahrnuje léčbu, pohlaví, region a užívání výchozí preventivní léčby (ano/ne) jako fixní efekty a odpovídající výchozí hodnotu a roky od nástupu migrény jako kovariáty. b Rozdíl mezi léčbami je založen na analýze MMRM s léčbou, pohlavím, regionem a užíváním výchozí preventivní léčby (ano/ne), měsícem a měsícem léčby jako fixními efekty a odpovídající výchozí hodnotou a roky od nástupu migrény jako kovariátami. U pacientů užívajících jeden souběžný preventivní léčivý přípravek na migrénu byl zjištěný rozdíl mezi léčbami ve snížení počtu dnů s migrénou za měsíc (MMD) při srovnání fremanezumabu 675 mg čtvrtletně a placeba -1,8 dne (95% CI: -2,95; -0,55) a při srovnání fremanezumabu 225 mg jednou měsíčně a placeba -2,0 dne (95% CI: -3,21; -0,86). U pacientů, kteří dříve užívali topiramát, byl zjištěný rozdíl mezi léčbami ve snížení počtu dnů s migrénou za měsíc (MMD) při srovnání fremanezumabu 675 mg čtvrtletně a placeba -2,3 dne (95% CI: -3,64; -1,00) a při srovnání fremanezumabu 225 mg jednou měsíčně a placeba -2,4 dne (95% CI: -3,61; -1,13). Studie chronické migrény (studie 2) Fremanezumab byl hodnocen u chronické migrény v randomizované, multicentrické, 12týdenní, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii (studie 2). Studovaná populace zahrnovala dospělé s anamnézou chronické migrény (15 nebo více dní bolesti hlavy za měsíc). Celkový počet 1 130 pacientů (991 žen, 139 mužů) byl randomizován do jednoho ze tří ramen: počáteční dávka 675 mg fremanezumabu, po které následovala dávka 225 mg fremanezumabu jednou za měsíc (měsíčně, n = 379), 675 mg fremanezumabu každé tři měsíce (čtvrtletně, n = 376) nebo jednou za měsíc podávání placeba (n = 375) subkutánně. Demografické údaje a výchozí charakteristiky onemocnění byly mezi rameny studie vyvážené a srovnatelné. Medián věku pacientů byl 41 let (rozsah 18 až 70 let), 88 % byly ženy a 79 % byli běloši. Průměrná frekvence výskytu bolesti hlavy ve výchozím stavu byla přibližně 21 dní s bolestí hlavy za měsíc (z nichž během 13 dnů byla bolest hlavy nejméně středně silná). Pacientům bylo dovoleno, aby v průběhu studie užívali kvůli bolesti hlavy akutní léčbu. Podskupině pacientů (21 %) bylo také dovoleno, aby souběžně užívali jeden běžný preventivní léčivý přípravek (betablokátory, blokátor kalciového kanálu/benzocyklohepten, antidepresiva, antikonvulziva). Celkem 30 % pacientů dříve užívalo topiramát a 15 % botulotoxin (onabotulin) typu A. Celkem 1 034 pacientů dokončilo 12týdenní období dvojitě zaslepené léčby. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla průměrná změna průměrného počtu dnů s přinejmenším středně silnou bolestí hlavy za měsíc oproti výchozímu stavu během 12týdenního období léčby. Hlavními sekundárními cílovými parametry bylo dosažení nejméně 50% snížení počtu dnů s bolestí hlavy za měsíc oproti výchozímu stavu (podíl 50 % respondérů), průměrná změna pacientem uváděného skóre v dotazníku HIT-6 oproti výchozímu stavu a změna průměrného měsíčního počtu dnů, kdy byl užíván akutní léčivý přípravek kvůli bolesti hlavy, oproti výchozímu stavu. Jak měsíční, tak čtvrtletní dávkovací režim fremanezumabu vykázal ve srovnání s placebem statisticky a klinicky významné zlepšení hlavních cílových parametrů oproti výchozímu stavu (viz tabulka 3). Účinek se dostavoval již od prvního měsíce a přetrvával po celé období léčby (viz obrázek 2). Obrázek 2: Průměrná změna průměrného počtu dnů s přinejmenším středně silnou bolestí hlavy za měsíc oproti výchozímu stavu ve studii 2 Průměrná Průměrná hodnota ve výchozím stavu (průměrný měsíční počet dnů s přinejmenším středně silnou bolestí hlavy): placebo: 13,3, přípravek AJOVY čtvrtletně: 13,2, přípravek AJOVY měsíčně: 12,8. Tabulka 3: Hlavní výsledky účinnosti u chronické migrény ve studii 2 Cílový parametrúčinnosti Placebo(n = 371) Fremanezumab 675 mg čtvrtletně(n = 375) Fremanezumab 225 mg měsíčně při počáteční dávce 675 mg(n = 375) MHDPrůměrná změna a (95% CI)TD (95% CI) b Výchozí stav (SD) -2,5 (-3,06; -1,85)-13,3 (5,80) -4,3 (-4,87; -3,66)-1,8 (-2,45; -1,13)13,2 (5,45) -4,6 (-5,16; -3,97)-2,1 (-2,77; -1,46)12,8 (5,79) P-hodnota (vs. placebo) a - p < 0,0001 p < 0,0001 MMDPrůměrná změna a (95% CI)TD (95% CI) b Výchozí stav (SD) -3,2 (-3,86; -2,47)-16,3 (5,13) -4,9 (-5,59; -4,20)-1,7 (-2,44; -0,92)16,2 (4,87) -5,0 (-5,70; -4,33)-1,9 (-2,61; -1,09)16,0 (5,20) P-hodnota (vs. placebo) a - p < 0,0001 p < 0,0001 Podíl 50% respondérů – MHDProcento [%] 18,1 % 37,6 % 40,8 % P-hodnota (vs. placebo) - p < 0,0001 p < 0,0001 Podíl 75% respondérů – MHDProcento [%] 7,0 % 14,7 % 15,2 % P-hodnota (vs. placebo) - p = 0,0008 p = 0,0003 HIT-6 celkem Průměrná změna a (95% CI)Výchozí stav (SD) -4,5 (-5,38; -3,60)64,1 (4,79) -6,4 (-7,31; -5,52)64,3 (4,75) -6,7 (-7,71; -5,97)64,6 (4,43) P-hodnota (vs. placebo) a - p = 0,0001 p < 0,0001 MAHMD -1,9 (-2,48; -1,28) -3,7 (-4,25; -3,06) -4,2 (-4,79; -3,61) Cílový parametrúčinnosti Placebo(n = 371) Fremanezumab 675 mg čtvrtletně(n = 375) Fremanezumab 225 mg měsíčně při počáteční dávce 675 mg(n = 375) Průměrná změna a (95% CI)TD (95% CI) b Výchozí stav (SD) -13,0 (6,89) -1,7 (-2,40; -1,09)13,1 (6,79) -2,3 (-2,95; -1,64)13,1 (7,22) P-hodnota (vs. placebo) a - p < 0,0001 p < 0,0001 CI = interval spolehlivosti; HIT-6 = dotazník vlivu bolesti hlavy; MAHMD = počet dnů v měsíci, kdy byl užíván akutní lék kvůli bolesti hlavy; MHD = počet dnů v měsíci, kdy byla bolest hlavy nejméně středně silná; MMD = počet dnů s migrénou za měsíc; SD = standardní odchylka; TD = rozdíl mezi léčbami a Průměrná změna a interval spolehlivosti (CI) pro všechny cílové parametry jsou založeny na modelu ANCOVA, který zahrnuje léčbu, pohlaví, region a užívání výchozí preventivní léčby (ano/ne) jako fixní efekty a odpovídající výchozí hodnotu a roky od nástupu migrény jako kovariáty. b Rozdíl mezi léčbami je založen na analýze MMRM s léčbou, pohlavím, regionem a užíváním výchozí preventivní léčby (ano/ne), měsícem a měsícem léčby jako fixními efekty a odpovídající výchozí hodnotou a roky od nástupu migrény jako kovariátami. U pacientů užívajících jeden souběžný preventivní léčivý přípravek kvůli migréně byl zjištěný rozdíl mezi léčbami ve snížení počtu dnů s přinejmenším středně silnou bolestí hlavy za měsíc (MHD) při srovnání fremanezumabu 675 mg čtvrtletně a placeba -1,3 dne (95% CI: -2,66; 0,03) a při srovnání fremanezumabu 225 mg jednou měsíčně s počáteční dávkou 675 mg a placeba -2,0 dne (95% CI: -3,27; -0,67). U pacientů, kteří dříve užívali topiramát, byl zjištěný rozdíl mezi léčbami ve snížení počtu dnů s přinejmenším středně silnou bolestí hlavy (MHD) při srovnání fremanezumabu 675 mg čtvrtletně a placeba -2,7 dne (95% CI: -3,88; -1,51) a při srovnání fremanezumabu 225 mg jednou měsíčně s počáteční dávkou 675 mg a placeba -2,9 dne (95% CI: -4,10; -1,78). U pacientů, kteří dříve užívali botulotoxin (onabotulin) typu A, byl zjištěný rozdíl mezi léčbami ve snížení počtu dnů s přinejmenším středně silnou bolestí hlavy za měsíc (MHD) při srovnání fremanezumabu 675 mg čtvrtletně a placeba -1,3 dne (95% CI: -3,01; -0,37) a při srovnání fremanezumabu 225 mg jednou měsíčně s počáteční dávkou 675 mg a placeba -2,0 dne (95% CI: -3,84; -0,22). Přibližně 52 % pacientů v této studii nadužívalo akutní léky kvůli bolesti hlavy. U těchto pacientů byl zjištěný rozdíl mezi léčbami ve snížení počtu dnů s přinejmenším středně silnou bolestí hlavy (MHD) při srovnání fremanezumabu 675 mg čtvrtletně a placeba -2,2 dne (95% CI: -3,14; -1,22) a při srovnání fremanezumabu 225 mg jednou měsíčně s počáteční dávkou 675 mg a placeba -2,7 dne (95% CI: -3,71; -1,78). Dlouhodobá studie (studie 3) U všech pacientů s epizodickou a chronickou migrénou byla zachována účinnost po dobu až 12 dalších měsíců v dlouhodobé studii (studie 3), ve které pacienti dostávali 225 mg fremanezumabu měsíčně nebo 675 mg čtvrtletně. Dvanáctiměsíční období léčby ve studii 3 dokončilo 79 % pacientů. Jestliže se shrnou údaje získané z obou dávkovacích režimů, po 15 měsících bylo vzhledem k výchozímu stavu ve studii 1 a studii 2 zjištěno snížení počtu dnů s migrénou za měsíc o 6,6 dne. V posledním měsíci studie dosáhlo 61 % pacientů, kteří studii 3 dokončili, 50% odpovědi. Během 15měsíčního období kombinované léčby nebyl zjištěn žádný bezpečnostní signál. Vnitřní a vnější faktory Účinnost a bezpečnost fremanezumabu byla prokázána bez ohledu na věk, pohlaví, rasu, použití souběžných preventivních léčivých přípravků (betablokátorů, blokátoru kalciového kanálu/benzocykloheptenu, antidepresiv, antikonvulziv), užívání topiramátu nebo botulotoxinu (onabotulinu) typu A na migrénu v minulosti a nadměrné užívání akutních léků kvůli bolesti hlavy. O používání fremanezumabu u pacientů ve věku ≥ 65 let (2 % pacientů) jsou k dispozici jen omezené údaje. Obtížně léčitelná migréna Účinnost a bezpečnost fremanezumabu u celkem 838 pacientů s epizodickou a chronickou migrénou s doloženou neadekvátní odpovědí na dvě až čtyři třídy v předchozí době podávaných léčivých přípravků k prevenci migrény hodnotila randomizovaná studie (studie 4), kterou tvořilo 12týdenní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované období léčby, následované 12týdenním obdobím otevřené léčby. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla průměrná změna průměrného počtu dnů s migrénou za měsíc oproti výchozímu stavu během 12týdenního dvojitě zaslepeného období léčby. Hlavními sekundárními cílovými parametry bylo dosažení nejméně 50% snížení počtu dnů s migrénou za měsíc oproti výchozímu stavu, průměrná změna průměrného počtu dnů s přinejmenším středně silnou bolestí hlavy za měsíc oproti výchozímu stavu a změna průměrného měsíčního počtu dnů, kdy byl užíván léčivý přípravek na akutní bolest hlavy, oproti výchozímu stavu. Jak měsíční, tak čtvrtletní dávkovací režim fremanezumabu vykázal ve srovnání s placebem statisticky významné a klinicky smysluplné zlepšení hlavních cílových parametrů oproti výchozímu stavu. Výsledky studie 4 proto odpovídají hlavním zjištěním z předchozích studií účinnosti a navíc prokazují účinnost u migrény s obtížnou léčbou, včetně průměrného snížení počtu dnů s migrénou (MMD) o -3,7 (95% CI: -4,38; -3,05) u fremanezumabu podávaného čtvrtletně a o -4,1 (95% CI: -4,73; -3,41) u fremanezumabu podávaného měsíčně v porovnání se snížením o -0,6 (95% CI: -1,25; 0,07) u pacientů na placebu. 34 % pacientů léčených fremanezumabem podávaným čtvrtletně a 34 % pacientů léčených fremanezumabem podávaným měsíčně dosáhlo minimálně 50% snížení MMD v porovnání s 9 % u pacientů na placebu (p<0,0001) během 12týdenního léčebného období. Účinek se také dostavoval již od prvního měsíce a přetrvával po celé období léčby (viz obrázek 3). Během 6měsíčního období léčby nebyl zjištěn žádný bezpečnostní signál. Obrázek 3: Průměrná změna průměrného počtu dnů s migrénou za měsíc oproti výchozímu stavu ve studii 4 Průměrná Průměrná hodnota ve výchozím stavu (průměrný měsíční počet dnů s migrénou): placebo: 14,4 přípravek AJOVY čtvrtletně: 14,1 přípravek AJOVY měsíčně: 14,1. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem AJOVY u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v prevenci migrenózní bolesti hlavy (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).