AJOVY 225 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: Analgetiká, antagonisty peptidu súvisiaceho s génom kalcitonínu (Calcitonin gene-related peptide, CGRP).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ ATC kód: N02CD03. Mechanizmus účinku Fremanezumab je humanizovaná IgG2Δa/kappa monoklonálna protilátka odvodená z myšieho prekurzora. Fremanezumab sa selektívne viaže na ligand peptidu súvisiaceho s génom kalcitonínu (Calcitonin Gene-Related Peptide, CGRP) a blokuje väzbu oboch izoforiem CGRP (α-a β-CGRP) na receptor CGRP. Zatiaľ čo presný mechanizmus účinku, ktorým fremanezumab zabraňuje záchvatom migrény nie je známy, predpokladá sa, že prevencia migrény sa dosahuje jeho modulačným účinkom na trigeminálny systém. Preukázalo sa, že hladiny CGRP sa počas migrény významne zvyšujú a vracajú sa na normálnu hodnotu po utíšení bolesti hlavy. Fremanezumab je vysoko špecifický pre CGRP a neviaže sa na blízke členy tejto skupiny (napr. amylín, kalcitonín, intermedín a adrenomedulín). Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť fremanezumabu sa hodnotila v dvoch randomizovaných, 12-týždňových, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách fázy III u dospelých pacientov s epizodickou (štúdia 1) a chronickou migrénou (štúdia 2). Zaradení pacienti mali migrénu (s aurou alebo bez aury) v anamnéze aspoň 12 mesiacov podľa diagnostických kritérií medzinárodnej klasifikácie ochorení bolesti hlavy (International Classification of Headache Disorders, ICHD-III). Starší pacienti (> 70 rokov), pacienti používajúci opioidy alebo barbituráty viac ako 4 dni za mesiac a pacienti s infarktom myokardu, cerebrovaskulárnou príhodou a tromboembolickou príhodou v anamnéze boli vylúčení. Štúdia epizodickej migrény (štúdia 1) Účinnosť fremanezumabu pri epizodickej migréne sa hodnotila v randomizovanej, multicentrickej, 12-týždňovej, placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii (štúdia 1). Do tejto štúdie boli zaradení dospelí s epizodickou migrénou (menej ako 15 udalostí bolesti hlavy za mesiac) v anamnéze. Celkom 875 pacientov (742 žien, 133 mužov) bolo randomizovaných do jednej z troch skupín: 675 mg fremanezumabu každé tri mesiace (štvrťročne, n = 291), 225 mg fremanezumabu jedenkrát za mesiac (mesačne, n = 290) alebo mesačné podávanie placeba (n = 294) podávaných subkutánnou injekciou. Demografické charakteristiky a základné charakteristiky ochorenia boli medzi študijnými skupinami vyrovnané a porovnateľné. Medián veku pacientov bol 42 rokov (rozsah: 18 až 70 rokov), 85 % bolo žien a 80 % bolo belochov. Priemerná začiatočná frekvencia migrény bola približne 9 dní s migrénou za mesiac. Pacientom bolo počas štúdie povolené používanie liečby akútnej bolesti hlavy. Podskupine pacientov (21 %) bolo tiež povolené používať jeden bežne používaný, súbežný, preventívny liek (beta- blokátory, blokátor vápnikového kanála/benzocykloheptán, antidepresíva, antikonvulzíva). Celkovo 19 % pacientov predtým používalo topiramát. Celkom 791 pacientov ukončilo 12-týždňové, dvojito zaslepené liečebné obdobie. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola priemerná zmena priemerného počtu dní s migrénou za mesiac počas 12-týždňového liečebného obdobia oproti priemernému počtu dní s migrénou za mesiac pri začiatočnom stave. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli dosiahnutie najmenej 50 % zníženia počtu dní s migrénou za mesiac (50 % podiel pacientov reagujúcich na liečbu) oproti začiatočnému stavu, priemerná zmena skóre MIDAS hláseného pacientom oproti začiatočnému stavu a zmena priemerného počtu dní s používaním lieku na akútnu bolesť hlavy za mesiac oproti začiatočnému stavu. Pre oba, mesačný aj štvrťročný dávkovací režim fremanezumabu, sa preukázalo štatisticky a klinicky významné zlepšenie oproti začiatočnému stavu v porovnaní s kľúčovými koncovými ukazovateľmi placeba (pozri tabuľku 2). Účinok sa tiež dostavil už prvý mesiac a udržal sa počas celého obdobia liečby (pozri obrázok 1). Obrázok 1: Priemerná zmena priemerného počtu dní s migrénou za mesiac oproti začiatočnej hodnote v štúdii 1 Priemerná hodnota v začiatočnom stave (priemerný počet dní s migrénou za mesiac): Placebo: 9,1, AJOVY štvrťročne 9,2, AJOVY mesačne 8,9. Tabuľka 2: Kľúčové výsledky účinnosti v štúdii 1 epizodickej migrény Koncový ukazovateľ účinnosti Placebo(n = 290) Fremanezumab 675 mg štvrťročne(n = 288) Fremanezumab 225 mg mesačne(n = 287) MMDPriemerná zmena a (95 % IS) TD (95 % IS) b Začiatočný stav (SD) -2,2 (-2,68; -1,71)-9,1 (2,65) -3,4 (-3,94; -2,96)-1,2 (-1,74; -0,69)9,2 (2,62) -3,7 (-4,15; -3,18)-1,4 (-1,96; -0,90)8,9 (2,63) Hodnota p (oproti placebu) a - p < 0,0001 p < 0,0001 MHDPriemerná zmena a (95 % IS) TD (95 % IS) b Začiatočný stav (SD) -1,5 (-1,88; -1,06)-6,9 (3,13) -3,0 (-3,39; -2,55)-1,5 (-1,95; -1,02)7,2 (3,14) -2,9 (-3,34; -2,51)-1,5 (-1,92; -0,99)6,8 (2,90) Hodnota p (oproti placebu) a - p < 0,0001 p < 0,0001 50 % podiel pacientov reagujúcich na liečbu MMDPercentá [%] 27,9 % 44,4 % 47,7 % Hodnota p (oproti placebu) - p < 0,0001 p < 0,0001 75 % podiel pacientov reagujúcich na liečbu MMDPercentá [%] 9,7 % 18,4 % 18,5 % Hodnota p (oproti placebu) - p = 0,0025 p = 0,0023 Celkové skóre MIDAS Priemerná zmena a (95 % IS) Začiatočný stav (SD) -17,5 (-20,62;-14,47)37,3 (27,75) -23,0 (-26,10;-19,82)41,7 (33,09) -24,6 (-27,68;-21,45)38 (33,30) Hodnota p (oproti placebu) a - p = 0,0023 p < 0,0001 MAHMDPriemerná zmena a (95 % IS) TD (95 % IS) b -1,6 (-2,04; -1,20)- -2,9 (-3,34; -2,48)-1,3 (-1,73; -0,78) -3,0 (-3,41; -2,56)-1,3 (-1,81; -0,86) Začiatočná hodnota (SD) 7,7 (3,60) 7,7 (3,70) 7,7 (3,37) Hodnota p (oproti placebu) a - p < 0,0001 p < 0,0001 IS = interval spoľahlivosti, MAHMD = počet dní s používaním liekov na akútnu bolesť hlavy (Monthly Acute Headache Medicinal Products Days), MHD = počet dní s bolesťou hlavy aspoň strednej závažnosti za mesiac (Monthly Headache Days), MIDAS = hodnotenie postihnutia spôsobeného migrénou (Migraine Disability Assessment), MMD = počet dní s migrénou za mesiac (Monthly Migraine Days), SD = smerodajná odchýlka (Standard Deviation), TD = rozdiel medzi liečbami (Treatment Difference) a Pre všetky koncové ukazovatele sa priemerná zmena a hodnoty IS zakladajú na modeli ANCOVA, ktorý zahŕňal liečbu, pohlavie, región a používanie základnej preventívnej liečby (áno/nie) ako fixné efekty a zodpovedajúce začiatočné hodnoty a počet rokov od začatia migrény ako kovariáty. b Rozdiel medzi liečbami sa zakladá na analýze MMRM s liečbou, pohlavím, regiónom a používaním základnej preventívnej liečby (áno/nie), mesiacom a mesiacom liečby ako fixné efekty a zodpovedajúcimi začiatočnými hodnotami a počtom rokov od začatia migrény ako kovariátmi. U pacientov používajúcich jeden ďalší súbežne podávaný preventívny liek na migrénu bol pozorovaný rozdiel v znížení dní s migrénou za mesiac (MMD) medzi liečbou fremanezumabom 675 mg štvrťročne a placebom -1,8 dňa (95 % IS:-2,95; -0,55) a medzi liečbou fremanezumabom 225 mg mesačne a placebom -2,0 dňa (95 % IS: -3,21; -0,86). U pacientov, ktorí predtým používali topiramát, bol pozorovaný rozdiel v znížení dní s migrénou za mesiac (MMD) medzi liečbou fremanezumabom 675 mg štvrťročne a placebom -2,3 dňa (95 % IS: -3,64; -1,00) a medzi liečbou fremanezumabom 225 mg mesačne a placebom -2,4 dňa (95 % IS: -3,61; -1,13). Štúdia chronickej migrény (štúdia 2) Fremanezumab sa hodnotil pri chronickej migréne v randomizovanej, multicentrickej, 12-týždňovej, placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii (štúdia 2). Populácia štúdie zahŕňala dospelých s chronickou migrénou v anamnéze (15 alebo viac dní s bolesťou hlavy za mesiac). Celkom 1 130 pacientov (991 žien, 139 mužov) bolo randomizovaných do jednej z troch skupín: začiatočná dávka 675 mg fremanezumabu, po ktorej nasledovalo 225 mg fremanezumabu jedenkrát za mesiac (mesačne, n = 379), 675 mg fremanezumabu každé tri mesiace (štvrťročne, n = 376) alebo mesačné podávanie placeba (n = 375) podávaných subkutánnou injekciou. Demografické charakteristiky a základné charakteristiky ochorenia boli medzi študijnými skupinami vyrovnané a porovnateľné. Medián veku pacientov bol 41 rokov (rozsah: 18 až 70 rokov), 88 % bolo žien a 79 % bolo belochov. Priemerná začiatočná frekvencia bolesti hlavy bola približne 21 dní s bolesťou hlavy za mesiac (z čoho 13 dní s bolesťou hlavy bolo aspoň strednej závažnosti). Pacientom bolo počas štúdie povolené používanie liečby akútnej bolesti hlavy. Podskupine pacientov (21 %) bolo tiež povolené používať jeden bežne používaný, súbežný, preventívny liek (beta-blokátory, blokátory vápnikového kanála/benzocykloheptány, antidepresíva, antikonvulzíva). Celkovo 30 % pacientov predtým používalo topiramát a 15 % onabotulinumtoxín A. Celkom 1 034 pacientov ukončilo 12-týždňové, dvojito zaslepené liečebné obdobie. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola priemerná zmena priemerného počtu dní s bolesťou hlavy aspoň strednej závažnosti za mesiac počas 12-týždňového liečebného obdobia oproti začiatočnému stavu. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli dosiahnutie najmenej 50 % zníženia počtu dní s bolesťou hlavy aspoň strednej závažnosti za mesiac (50 % podiel pacientov reagujúcich na liečbu) oproti začiatočnému stavu, priemerná zmena skóre HIT-6 hláseného pacientom oproti začiatočnému stavu a zmena priemerného počtu dní s používaním lieku na akútnu bolesť hlavy za mesiac oproti začiatočnému stavu. Pre oba, mesačný aj štvrťročný dávkovací režim fremanezumabu, sa preukázalo štatisticky a klinicky významné zlepšenie oproti začiatočnému stavu v porovnaní s kľúčovými koncovými ukazovateľmi placeba (pozri tabuľku 3). Účinok sa tiež dostavil už prvý mesiac a udržal sa počas obdobia liečby (pozri obrázok 2). Obrázok 2: Priemerná zmena priemerného počtu dní s bolesťou hlavy aspoň strednej závažnosti za mesiac oproti začiatočnej hodnote v štúdii 2 Priemerná začiatočná hodnota (priemerný počet dní s bolesťou hlavy aspoň strednej závažnosti za mesiac): Placebo: 13,3, AJOVY štvrťročne: 13,2, AJOVY mesačne: 12,8. Tabuľka 3: Kľúčové výsledky účinnosti v štúdii 2 chronickej migrény Koncový ukazovateľ účinnosti Placebo(n = 371) Fremanezumab 675 mg štvrťročne(n = 375) Fremanezumab 225 mg mesačne so začiatočnou dávkou 675 mg(n = 375) MHD Priemerná zmena a -2,5 (-3,06; -1,85) -4,3 (-4,87; -3,66) -4,6 (-5,16; -3,97) (95 % IS) TD (95 % IS) b - -1,8 (-2,45; -1,13) -2,1 (-2,77; -1,46) Začiatočný stav (SD) 13,3 (5,80) 13,2 (5,45) 12,8 (5,79) Hodnota p (oproti placebu) a - p < 0,0001 p < 0,0001 MMD Priemerná zmena a -3,2 (-3,86; -2,47) -4,9 (-5,59; -4,20) -5,0 (-5,70; -4,33) (95 % IS) TD (95 % IS) b - -1,7 (-2,44; -0,92) -1,9 (-2,61; -1,09) Začiatočný stav (SD) 16,3 (5,13) 16,2 (4,87) 16,0 (5,20) Hodnota p (oproti placebu) a - p < 0,0001 p < 0,0001 50 % podiel pacientov reagujúcich na liečbu MHDPercentá [%] 18,1 % 37,6 % 40,8 % Hodnota p (oproti placebu) - p < 0,0001 p < 0,0001 75 % podiel pacientov reagujúcich na liečbu MHDPercentá [%] 7,0 % 14,7 % 15,2 % Hodnota p (oproti placebu) p = 0,0008 p = 0,0003 Celkové skóre HIT-6 Priemerná zmena a (95 % IS)Začiatočný stav (SD) -4,5 (-5,38; -3,60)64,1 (4,79) -6,4 (-7,31; -5,52)64,3 (4,75) -6,7 (-7,71; -5,97)64,6 (4,43) Hodnota p (oproti placebu) a - p = 0,0001 p < 0,0001 MAHMDPriemerná zmena a (95 % IS)TD (95 % IS) b Začiatočný stav (SD) -1,9 (-2,48; -1,28)-13,0 (6,89) -3,7 (-4,25; -3,06)-1,7 (-2,40; -1,09)13,1 (6,79) -4,2 (-4,79; -3,61)-2,3 (-2,95; -1,64)13,1 (7,22) Hodnota p (oproti placebu) a - p < 0,0001 p < 0,0001 IS = interval spoľahlivosti, HIT-6 = Test postihnutia spôsobeného bolesťou hlavy (Headache Impact Test), MAHMD = počet dní s používaním liečby akútnej bolesti hlavy, MHD = počet dní s bolesťou hlavy aspoň strednej závažnosti za mesiac, MMD = počet dní s migrénou za mesiac, SD = smerodajná odchýlka, TD = rozdiel medzi liečbami a Pre všetky koncové ukazovatele sa priemerná zmena a hodnoty IS zakladajú na modeli ANCOVA, ktorý zahŕňal liečbu, pohlavie, región a používanie základnej preventívnej liečby (áno/nie) ako fixné efekty a zodpovedajúce začiatočné hodnoty a počet rokov od začatia migrény ako kovariáty. b Rozdiel medzi liečbami sa zakladá na analýze MMRM s liečbou, pohlavím, regiónom a používaním základnej preventívnej liečby (áno/nie), mesiacom a mesiacom liečby ako fixné efekty a zodpovedajúcimi začiatočnými hodnotami a počtom rokov od začatia migrény ako kovariátmi. U pacientov používajúcich jeden ďalší súbežne podávaný preventívny liek na migrénu bol pozorovaný rozdiel v znížení dní s bolesťou hlavy (MHD) aspoň strednej závažnosti za mesiac medzi liečbou fremanezumabom 675 mg štvrťročne a placebom -1,3 dňa (95 % IS:-2,66; -0,03) a medzi liečbou fremanezumabom 225 mg mesačne so začiatočnou dávkou 675 mg a placebom -2,0 dňa (95 % IS: -3,27; -0,67). U pacientov, ktorí predtým používali topiramát, bol pozorovaný rozdiel v znížení dní s bolesťou hlavy (MHD) aspoň strednej závažnosti za mesiac medzi liečbou fremanezumabom 675 mg štvrťročne a placebom -2,7 dňa (95 % IS: -3,88; -1,51) a medzi liečbou fremanezumabom 225 mg mesačne so začiatočnou dávkou 675 mg a placebom -2,9 dňa (95 % IS: -4,10; -1,78). U pacientov, ktorí predtým používali onabotulinumtoxín A, bol pozorovaný rozdiel v znížení dní s bolesťou hlavy (MHD) aspoň strednej závažnosti za mesiac medzi liečbou fremanezumabom 675 mg štvrťročne a placebom -1,3 dňa (95 % IS: -3,01; -0,37) a medzi liečbou fremanezumabom 225 mg mesačne so začiatočnou dávkou 675 mg a placebom -2,0 dňa (95 % IS: -3,84; -0,22). Približne 52 % pacientov v štúdii nadmerne užívalo lieky na akútnu bolesť hlavy. Bol pozorovaný rozdiel v znížení dní s bolesťou hlavy (MHD) aspoň strednej závažnosti za mesiac medzi liečbou fremanezumabom 675 mg štvrťročne a placebom u týchto pacientov -2,2 dňa (95 % IS: -3,14; -1,22) a medzi liečbou fremanezumabom 225 mg mesačne so začiatočnou dávkou 675 mg a placebom -2,7 dňa (95 % IS: -3,71; -1,78). Dlhodobá štúdia (štúdia 3) U všetkých pacientov s epizodickou a chronickou migrénou sa účinnosť udržala aj počas ďalších 12 mesiacov v dlhodobej štúdii (štúdia 3), v ktorej pacienti dostávali 225 mg fremanezumabu mesačne alebo 675 mg štvrťročne. 79 % pacientov ukončilo 12-mesačné liečebné obdobie štúdie 3. Súhrnne v rámci oboch dávkovacích režimov sa pozorovalo zníženie o 6,6 dňa s migrénou za mesiac po 15 mesiacoch pri porovnaní so začiatočnou hodnotou štúdie 1 a štúdie 2. 61 % pacientov, ktorí ukončili štúdiu 3, dosiahlo 50 % odpoveď v poslednom mesiaci štúdie. Počas 15-mesačného kombinovaného liečebného obdobia sa nepozoroval žiadny bezpečnostný signál. Vnútorné a vonkajšie faktory Účinnosť a bezpečnosť fremanezumabu sa preukázali nezávisle od veku, pohlavia, rasy, používania súbežných preventívnych liekov (beta-blokátory, blokátor vápnikového kanála/benzocykloheptán, antidepresíva, antikonvulzíva), používania topiramátu alebo onabotulinumtoxínu A na migrénu v minulosti a nadmerného používania liekov na akútnu bolesť hlavy v minulosti. O používaní fremanezumabu u pacientov ≥ 65 rokov (2 % pacientov) je iba obmedzené množstvo údajov. Ťažko liečiteľná migréna Účinnosť a bezpečnosť fremanezumabu u celkovo 838 pacientov s epizodickou a chronickou migrénou s dokumentovanou nedostatočnou odpoveďou na dve až štyri triedy predchádzajúcich preventívnych liekov proti migréne boli posúdené v randomizovanej štúdii (štúdia 4), ktorá bola zložená z 12-týždňového dvojito-zaslepeného, placebom kontrolovaného liečebného obdobia, po ktorom nasledovalo 12-týždňové otvorené obdobie. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola priemerná zmena priemerného počtu dní s migrénou za mesiac počas 12-týždňového dvojito-zaslepeného liečebného obdobia oproti priemernému počtu dní s migrénou za mesiac pri začiatočnom stave. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli dosiahnutie najmenej 50 % zníženie počtu dní s migrénou za mesiac oproti začiatočnému stavu, priemerného počtu dní s bolesťou hlavy aspoň strednej závažnosti za mesiac oproti začiatočnej hodnote a zmena priemerného počtu dní používania liekov proti akútnej bolesti hlavy za mesiac oproti začiatočnému stavu. Pre oba, mesačný aj štvrťročný dávkovací režim fremanezumabu, sa preukázalo štatisticky a klinicky významné zlepšenie oproti začiatočnému stavu v porovnaní s kľúčovými koncovými ukazovateľmi placeba. Výsledky štúdie 4 sú preto v súlade s hlavnými výsledkami predchádzajúcich štúdií účinnosti a okrem toho ukazujú účinnosť pri ťažko liečiteľnej migréne, vrátane priemerného zníženia počtu dní s migrénou za mesiac (MMD) o -3,7 (95 % IS: -4,38; -3,05) s fremanezumabom podávaným štvrťročne a o -4,1 (95 % IS: -4,73; -3,41) s fremanezumabom podávaným mesačne v porovnaní s -0,6 (95 % IS: -1,25; 0,07) u pacientov, ktorí dostávali placebo. 34 % pacientov liečených fremanezumabom štvrťročne a 34 % pacientov liečených fremanezumabom mesačne dosiahlo aspoň 50 % zníženie MMD v porovnaní s 9 % pacientov, ktorí dostávali placebo (p < 0,0001) počas 12-týždňového liečebného obdobia. Účinok sa tiež dostavil už prvý mesiac a udržal sa počas obdobia liečby (pozri obrázok 3). Počas 6-mesačného liečebného obdobia sa nepozoroval žiadny bezpečnostný signál. Obrázok 3: Priemerná zmena priemerného počtu dní s migrénou za mesiac oproti začiatočnému stavu pri štúdii 4 Priemerný počet pri začiatočnom stave (priemerný počet dní s migrénou za mesiac): placebo: 14,4, AJOVY štvrťročne: 14,1, AJOVY mesačne: 14.1. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s AJOVY v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre prevenciu bolesti hlavy spôsobenej migrénou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).