AJOVY 225 mg, Injektionslösung in einer Fertigspritze

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antagonisten des Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP). ATC-Code: N02CD03. Wirkmechanismus Fremanezumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG2Δa/Kappa-Antikörper, der von einem murinen Vorläufer abgeleitet ist. Fremanezumab bindet selektiv an den Calcitonin-Gene-Related-Peptide(CGRP)-Liganden und blockiert die Bindung beider CGRP-Isoformen (α- und β-CGRP) an den CGRP-Rezeptor. Der genaue Wirkmechanismus, durch den Fremanezumab Migräneanfällen vorbeugt, ist nicht bekannt; es wird angenommen, dass die Migräneprophylaxe durch die modulierende Wirkung auf das trigeminale System erzielt wird. Es konnte gezeigt werden, dass die CGRP-Spiegel während einer Migräne signifikant ansteigen und sich mit dem Abklingen der Kopfschmerzen wieder normalisieren. Fremanezumab ist hochspezifisch für CGRP und bindet nicht an eng verwandte Mitglieder dieser Familie (z. B. Amylin, Calcitonin, Intermedin und Adrenomedullin). Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Die Wirksamkeit von Fremanezumab wurde in zwei randomisierten, 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien bei erwachsenen Patienten mit episodischer (Studie 1) und chronischer Migräne (Studie 2) untersucht. Die eingeschlossenen Patienten hatten gemäß den diagnostischen Kriterien der International Classification of Headache Disorders (ICHD-III) eine mindestens 12-monatige Migräneanamnese (mit und ohne Aura). Ältere Patienten (>70 Jahre), Patienten, die an mehr als 4 Tagen pro Monat Opioide oder Barbiturate einnahmen, sowie Patienten mit vorausgegangenem Myokardinfarkt, zerebrovaskulärem Ereignis und thromboembolischen Ereignissen wurden ausgeschlossen. Studie zur episodischen Migräne (Studie 1) Die Wirksamkeit von Fremanezumab bei episodischer Migräne wurde in einer randomisierten, multizentrischen, 12-wöchigen, placebokontrollierten, doppelblinden Studie (Studie 1) bewertet. Eingeschlossen wurden Erwachsene mit anamnestisch episodischer Migräne (weniger als 15 Kopfschmerztage pro Monat). Insgesamt wurden 875 Patienten (742 Frauen, 133 Männer) in einen von drei Studienarmen randomisiert: 675 mg Fremanezumab alle drei Monate (vierteljährlich, n=291), 225 mg Fremanezumab einmal monatlich (monatlich, n=290) oder monatliche Gabe von Placebo (n=294), jeweils subkutan injiziert. Demografische Daten und Krankheitscharakteristika zu Studienbeginn waren zwischen den Studienarmen ausgewogen und vergleichbar. Das mediane Patientenalter betrug 42 Jahre (Spanne: 18 bis 70 Jahre), 85 % waren weiblich und 80 % waren weißer Hautfarbe. Die mittlere Migränehäufigkeit zu Studienbeginn lag bei etwa 9 Migränetagen pro Monat. Den Patienten war die Anwendung von Akuttherapien bei Kopfschmerzen während der Studie erlaubt. Eine Untergruppe von Patienten (21 %) durfte zudem ein häufig eingesetztes prophylaktisches Begleitarzneimittel anwenden (Betablocker, Calciumkanalblocker/Benzocyclohepten, Antidepressiva, Antikonvulsiva). Insgesamt hatten 19 % der Patienten zuvor Topiramat angewendet. 791 Patienten schlossen die 12-wöchige doppelblinde Behandlungsphase ab. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der monatlichen durchschnittlichen Anzahl an Migränetagen während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums. Wichtige sekundäre Endpunkte waren das Erreichen einer mindestens 50%igen Reduktion der monatlichen Migränetage gegenüber dem Ausgangswert (50%-Ansprechrate), die mittlere Veränderung des vom Patienten berichteten MIDAS-Scores gegenüber dem Ausgangswert sowie die Veränderung der monatlichen durchschnittlichen Anzahl an Tagen mit Anwendung von Akut-Kopfschmerzmedikation gegenüber dem Ausgangswert. Sowohl das monatliche als auch das vierteljährliche Dosierungsschema von Fremanezumab zeigten bei den wichtigsten Endpunkten eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung gegenüber Placebo (siehe Tabelle 2). Der Effekt trat bereits ab dem ersten Monat ein und hielt über den gesamten Behandlungszeitraum an (siehe Abbildung 1). Abbildung 1: Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der monatlichen durchschnittlichen Anzahl an Migränetagen für Studie 1 Mittelwert zu Studienbeginn (monatliche durchschnittliche Anzahl an Migränetagen): Placebo: 9,1; AJOVY vierteljährlich: 9,2; AJOVY monatlich: 8,9. Tabelle 2: Wichtige Wirksamkeitsergebnisse in Studie 1 bei episodischer Migräne Wirksamkeitsendpunkt Placebo (n=290) Fremanezumab 675 mg vierteljährlich (n=288) Fremanezumab 225 mg monatlich (n=287) MMD Mittlere Veränderung a (95%-KI) BD (95%-KI) b Ausgangswert (SD) -2,2 (-2,68; -1,71) - 9,1 (2,65) -3,4 (-3,94; -2,96) -1,2 (-1,74; -0,69) 9,2 (2,62) -3,7 (-4,15; -3,18) -1,4 (-1,96; -0,90) 8,9 (2,63) p-Wert (vs. Placebo) a - p<0,0001 p<0,0001 MHD Mittlere Veränderung a (95%-KI) BD (95%-KI) b Ausgangswert (SD) -1,5 (-1,88; -1,06) - 6,9 (3,13) -3,0 (-3,39; -2,55) -1,5 (-1,95; -1,02) 7,2 (3,14) -2,9 (-3,34; -2,51) -1,5 (-1,92; -0,99) 6,8 (2,90) p-Wert (vs. Placebo) a - p<0,0001 p<0,0001 50%-Ansprechrate MMD Prozentanteil [%] 27,9 % 44,4 % 47,7 % p-Wert (vs. Placebo) - p<0,0001 p<0,0001 75%-Ansprechrate MMD Prozentanteil [%] 9,7 % 18,4 % 18,5 % p-Wert (vs. Placebo) - p=0,0025 p=0,0023 MIDAS gesamt Mittlere Veränderung a (95%-KI) Ausgangswert (SD) -17,5 (-20,62; -14,47) 37,3 (27,75) -23,0 (-26,10; -19,82) 41,7 (33,09) -24,6 (-27,68; -21,45) 38 (33,30) p-Wert (vs. Placebo) a - p=0,0023 p<0,0001 MAHMD Mittlere Veränderung a (95%-KI) BD (95%-KI) b Ausgangswert (SD) -1,6 (-2,04; -1,20) - 7,7 (3,60) -2,9 (-3,34; -2,48) -1,3 (-1,73; -0,78) 7,7 (3,70) -3,0 (-3,41; -2,56) -1,3 (-1,81; -0,86) 7,7 (3,37) p-Wert (vs. Placebo) a - p<0,0001 p<0,0001 KI = Konfidenzintervall; MAHMD = monatliche Tage mit Akut-Kopfschmerzmedikation; MHD = monatliche Kopfschmerztage mit mindestens mäßiger Ausprägung; MIDAS = Migraine Disability Assessment; MMD = monatliche Migränetage; SD = Standardabweichung; BD = Behandlungsdifferenz a Für alle Endpunkte beruhen die mittlere Veränderung und KI auf einem ANCOVA-Modell mit Behandlung, Geschlecht, Region und prophylaktischer Begleitmedikation zu Studienbeginn (ja/nein) als festen Effekten sowie dem entsprechenden Ausgangswert und den Jahren seit Migränebeginn als Kovariaten. b Die Behandlungsdifferenz beruht auf einer MMRM-Analyse mit Behandlung, Geschlecht, Region und prophylaktischer Begleitmedikation zu Studienbeginn (ja/nein), Monat und Behandlungsmonat als festen Effekten sowie dem entsprechenden Ausgangswert und den Jahren seit Migränebeginn als Kovariaten. Bei Patienten unter einer weiteren begleitenden Migräneprophylaxe betrug die Behandlungsdifferenz für die Reduktion der monatlichen Migränetage (MMD) zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -1,8 Tage (95%-KI: -2,95; -0,55) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich und Placebo -2,0 Tage (95%-KI: -3,21; -0,86). Bei Patienten, die zuvor Topiramat angewendet hatten, betrug die Behandlungsdifferenz für die Reduktion der monatlichen Migränetage (MMD) zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -2,3 Tage (95%-KI: -3,64; -1,00) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich und Placebo -2,4 Tage (95%-KI: -3,61; -1,13). Studie zur chronischen Migräne (Studie 2) Fremanezumab wurde bei chronischer Migräne in einer randomisierten, multizentrischen, 12-wöchigen, placebokontrollierten, doppelblinden Studie (Studie 2) untersucht. Die Studienpopulation umfasste Erwachsene mit anamnestisch chronischer Migräne (15 oder mehr Kopfschmerztage pro Monat). Insgesamt wurden 1.130 Patienten (991 Frauen, 139 Männer) in einen von drei Studienarmen randomisiert: 675 mg Fremanezumab als Initialdosis gefolgt von 225 mg Fremanezumab einmal monatlich (monatlich, n=379), 675 mg Fremanezumab alle drei Monate (vierteljährlich, n=376) oder monatliche Gabe von Placebo (n=375), jeweils subkutan injiziert. Demografische Daten und Krankheitscharakteristika zu Studienbeginn waren zwischen den Studienarmen ausgewogen und vergleichbar. Das mediane Patientenalter betrug 41 Jahre (Spanne: 18 bis 70 Jahre), 88 % waren weiblich und 79 % waren weißer Hautfarbe. Die mittlere Kopfschmerzhäufigkeit zu Studienbeginn lag bei etwa 21 Kopfschmerztagen pro Monat (davon 13 Kopfschmerztage mit mindestens mäßiger Ausprägung). Den Patienten war die Anwendung von Akuttherapien bei Kopfschmerzen während der Studie erlaubt. Eine Untergruppe von Patienten (21 %) durfte zudem ein häufig eingesetztes prophylaktisches Begleitarzneimittel anwenden (Betablocker, Calciumkanalblocker/Benzocyclohepten, Antidepressiva, Antikonvulsiva). Insgesamt hatten 30 % der Patienten zuvor Topiramat und 15 % OnabotulinumtoxinA angewendet. 1.034 Patienten schlossen die 12-wöchige doppelblinde Behandlungsphase ab. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der monatlichen durchschnittlichen Anzahl an Kopfschmerztagen mit mindestens mäßiger Ausprägung während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums. Wichtige sekundäre Endpunkte waren das Erreichen einer mindestens 50%igen Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mäßiger Ausprägung gegenüber dem Ausgangswert (50%-Ansprechrate), die mittlere Veränderung des vom Patienten berichteten HIT-6-Scores gegenüber dem Ausgangswert sowie die Veränderung der monatlichen durchschnittlichen Anzahl an Tagen mit Anwendung von Akut-Kopfschmerzmedikation gegenüber dem Ausgangswert. Sowohl das monatliche als auch das vierteljährliche Dosierungsschema von Fremanezumab zeigten bei den wichtigsten Endpunkten eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung gegenüber Placebo (siehe Tabelle 3). Der Effekt trat bereits ab dem ersten Monat ein und hielt über den gesamten Behandlungszeitraum an (siehe Abbildung 2). Abbildung 2: Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der monatlichen durchschnittlichen Anzahl an Kopfschmerztagen mit mindestens mäßiger Ausprägung für Studie 2 Mittelwert zu Studienbeginn (monatliche durchschnittliche Anzahl an Kopfschmerztagen mit mindestens mäßiger Ausprägung): Placebo: 13,3; AJOVY vierteljährlich: 13,2; AJOVY monatlich: 12,8. Tabelle 3: Wichtige Wirksamkeitsergebnisse in Studie 2 bei chronischer Migräne Wirksamkeitsendpunkt Placebo (n=371) Fremanezumab 675 mg vierteljährlich (n=375) Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg Initialdosis (n=375) MHD Mittlere Veränderung a (95%-KI) BD (95%-KI) b Ausgangswert (SD) -2,5 (-3,06; -1,85) - 13,3 (5,80) -4,3 (-4,87; -3,66) -1,8 (-2,45; -1,13) 13,2 (5,45) -4,6 (-5,16; -3,97) -2,1 (-2,77; -1,46) 12,8 (5,79) p-Wert (vs. Placebo) a - p<0,0001 p<0,0001 MMD Mittlere Veränderung a (95%-KI) BD (95%-KI) b Ausgangswert (SD) -3,2 (-3,86; -2,47) - 16,3 (5,13) -4,9 (-5,59; -4,20) -1,7 (-2,44; -0,92) 16,2 (4,87) -5,0 (-5,70; -4,33) -1,9 (-2,61; -1,09) 16,0 (5,20) p-Wert (vs. Placebo) a - p<0,0001 p<0,0001 50%-Ansprechrate MHD Prozentanteil [%] 18,1 % 37,6 % 40,8 % p-Wert (vs. Placebo) - p<0,0001 p<0,0001 75%-Ansprechrate MHD Prozentanteil [%] 7,0 % 14,7 % 15,2 % p-Wert (vs. Placebo) - p=0,0008 p=0,0003 HIT-6 gesamt Mittlere Veränderung a (95%-KI) Ausgangswert (SD) -4,5 (-5,38; -3,60) 64,1 (4,79) -6,4 (-7,31; -5,52) 64,3 (4,75) -6,7 (-7,71; -5,97) 64,6 (4,43) p-Wert (vs. Placebo) a - p=0,0001 p<0,0001 MAHMD Mittlere Veränderung a (95%-KI) BD (95%-KI) b Ausgangswert (SD) -1,9 (-2,48; -1,28) - 13,0 (6,89) -3,7 (-4,25; -3,06) -1,7 (-2,40; -1,09) 13,1 (6,79) -4,2 (-4,79; -3,61) -2,3 (-2,95; -1,64) 13,1 (7,22) p-Wert (vs. Placebo) a - p<0,0001 p<0,0001 KI = Konfidenzintervall; HIT-6 = Headache Impact Test; MAHMD = monatliche Tage mit Akut-Kopfschmerzmedikation; MHD = monatliche Kopfschmerztage mit mindestens mäßiger Ausprägung; MMD = monatliche Migränetage; SD = Standardabweichung; BD = Behandlungsdifferenz a Für alle Endpunkte beruhen die mittlere Veränderung und KI auf einem ANCOVA-Modell mit Behandlung, Geschlecht, Region und prophylaktischer Begleitmedikation zu Studienbeginn (ja/nein) als festen Effekten sowie dem entsprechenden Ausgangswert und den Jahren seit Migränebeginn als Kovariaten. b Die Behandlungsdifferenz beruht auf einer MMRM-Analyse mit Behandlung, Geschlecht, Region und prophylaktischer Begleitmedikation zu Studienbeginn (ja/nein), Monat und Behandlungsmonat als festen Effekten sowie dem entsprechenden Ausgangswert und den Jahren seit Migränebeginn als Kovariaten. Bei Patienten unter einer weiteren begleitenden Migräneprophylaxe betrug die Behandlungsdifferenz für die Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage (MHD) mit mindestens mäßiger Ausprägung zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -1,3 Tage (95%-KI: -2,66; 0,03) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg Initialdosis und Placebo -2,0 Tage (95%-KI: -3,27; -0,67). Bei Patienten, die zuvor Topiramat angewendet hatten, betrug die Behandlungsdifferenz für die Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage (MHD) mit mindestens mäßiger Ausprägung zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -2,7 Tage (95%-KI: -3,88; -1,51) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg Initialdosis und Placebo -2,9 Tage (95%-KI: -4,10; -1,78). Bei Patienten, die zuvor OnabotulinumtoxinA angewendet hatten, betrug die Behandlungsdifferenz für die Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage (MHD) mit mindestens mäßiger Ausprägung zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -1,3 Tage (95%-KI: -3,01; -0,37) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg Initialdosis und Placebo -2,0 Tage (95%-KI: -3,84; -0,22). Etwa 52 % der Patienten in der Studie wiesen einen Übergebrauch von Akut-Kopfschmerzmedikation auf. Die beobachtete Behandlungsdifferenz für die Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage (MHD) mit mindestens mäßiger Ausprägung zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo bei diesen Patienten betrug -2,2 Tage (95%-KI: -3,14; -1,22) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg Initialdosis und Placebo -2,7 Tage (95%-KI: -3,71; -1,78). Langzeitstudie (Studie 3) Bei allen Patienten mit episodischer und chronischer Migräne blieb die Wirksamkeit in der Langzeitstudie (Studie 3), in der die Patienten 225 mg Fremanezumab monatlich oder 675 mg vierteljährlich erhielten, über bis zu 12 weitere Monate erhalten. 79 % der Patienten schlossen den 12-monatigen Behandlungszeitraum der Studie 3 ab. Über beide Dosierungsschemata zusammengefasst wurde nach 15 Monaten eine Reduktion von 6,6 monatlichen Migränetagen gegenüber dem Ausgangswert von Studie 1 und Studie 2 beobachtet. 61 % der Patienten, die Studie 3 abschlossen, erreichten im letzten Studienmonat ein 50%-Ansprechen. Während des 15-monatigen kombinierten Behandlungszeitraums wurde kein Sicherheitssignal beobachtet. Intrinsische und extrinsische Faktoren Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fremanezumab wurde unabhängig von Alter, Geschlecht, Hautfarbe, Anwendung begleitender prophylaktischer Arzneimittel (Betablocker, Calciumkanalblocker/Benzocyclohepten, Antidepressiva, Antikonvulsiva), früherer Anwendung von Topiramat oder OnabotulinumtoxinA zur Migräneprophylaxe und Übergebrauch von Akut-Kopfschmerzmedikation belegt. Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Fremanezumab bei Patienten ≥65 Jahre vor (2 % der Patienten). Schwer behandelbare Migräne Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fremanezumab bei insgesamt 838 Patienten mit episodischer und chronischer Migräne und dokumentiertem unzureichendem Ansprechen auf zwei bis vier Klassen vorheriger Migräneprophylaktika wurde in einer randomisierten Studie (Studie 4) untersucht, die aus einer 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Behandlungsphase gefolgt von einer 12-wöchigen offenen Phase bestand. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der monatlichen durchschnittlichen Anzahl an Migränetagen während des 12-wöchigen doppelblinden Behandlungszeitraums. Wichtige sekundäre Endpunkte waren das Erreichen einer mindestens 50%igen Reduktion der monatlichen Migränetage gegenüber dem Ausgangswert, die mittlere Veränderung der monatlichen durchschnittlichen Anzahl an Kopfschmerztagen mit mindestens mäßiger Ausprägung gegenüber dem Ausgangswert und die Veränderung der monatlichen durchschnittlichen Anzahl an Tagen mit Anwendung von Akut-Kopfschmerzmedikation gegenüber dem Ausgangswert. Sowohl das monatliche als auch das vierteljährliche Dosierungsschema von Fremanezumab zeigten bei den wichtigsten Endpunkten eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung gegenüber Placebo. Die Ergebnisse von Studie 4 stehen somit im Einklang mit den Hauptbefunden der vorherigen Wirksamkeitsstudien und belegen darüber hinaus die Wirksamkeit bei schwer behandelbarer Migräne, einschließlich einer mittleren Reduktion der monatlichen Migränetage (MMD) um -3,7 (95%-KI: -4,38; -3,05) unter Fremanezumab vierteljährlich und -4,1 (95%-KI: -4,73; -3,41) unter Fremanezumab monatlich gegenüber -0,6 (95%-KI: -1,25; 0,07) bei den mit Placebo behandelten Patienten. 34 % der mit Fremanezumab vierteljährlich behandelten Patienten und 34 % der mit Fremanezumab monatlich behandelten Patienten erreichten während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums eine mindestens 50%ige Reduktion der MMD, verglichen mit 9 % bei den mit Placebo behandelten Patienten (p<0,0001). Der Effekt trat bereits ab dem ersten Monat ein und hielt über den gesamten Behandlungszeitraum an (siehe Abbildung 3). Während des 6-monatigen Behandlungszeitraums wurde kein Sicherheitssignal beobachtet. Abbildung 3: Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der monatlichen durchschnittlichen Anzahl an Migränetagen für Studie 4 Mittelwert zu Studienbeginn (monatliche durchschnittliche Anzahl an Migränetagen): Placebo: 14,4; AJOVY vierteljährlich: 14,1; AJOVY monatlich: 14,1. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien mit AJOVY in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Population zur Prophylaxe von Migränekopfschmerzen zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).