AJOVY 225 MG SOLUCION INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA

Grupo farmacoterapéutico: antagonistas del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). Código ATC: N02CD03. Mecanismo de acción Fremanezumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG2Δa/kappa derivado de un precursor murino. Fremanezumab se une selectivamente al ligando del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y bloquea la unión de ambas isoformas del CGRP (α- y β-CGRP) al receptor del CGRP. Aunque se desconoce el mecanismo de acción preciso por el cual fremanezumab previene las crisis de migraña, se considera que la prevención de la migraña se obtiene mediante su efecto modulador sobre el sistema trigeminal. Se ha demostrado que los niveles de CGRP aumentan significativamente durante la migraña y regresan a la normalidad con el alivio de la cefalea. Fremanezumab es altamente específico para el CGRP y no se une a miembros estrechamente relacionados de la familia (p. ej., amilina, calcitonina, intermedina y adrenomedulina). Eficacia clínica y seguridad La eficacia de fremanezumab se evaluó en dos estudios fase III aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas de duración, en pacientes adultos con migraña episódica (Estudio 1) y migraña crónica (Estudio 2). Los pacientes incluidos presentaban antecedentes de migraña (con y sin aura) de al menos 12 meses, según los criterios diagnósticos de la Clasificación Internacional de las Cefaleas (ICHD-III). Se excluyeron pacientes de edad avanzada (>70 años), pacientes que utilizaban opioides o barbitúricos más de 4 días al mes, así como aquellos con antecedentes de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y episodios tromboembólicos. Estudio de migraña episódica (Estudio 1) La eficacia de fremanezumab se evaluó en migraña episódica en un estudio aleatorizado, multicéntrico, controlado con placebo y doble ciego, de 12 semanas (Estudio 1). Se incluyeron adultos con antecedentes de migraña episódica (menos de 15 días de cefalea al mes). Un total de 875 pacientes (742 mujeres, 133 hombres) fueron aleatorizados a uno de tres brazos: 675 mg de fremanezumab cada tres meses (trimestral, n=291), 225 mg de fremanezumab una vez al mes (mensual, n=290) o administración mensual de placebo (n=294) por vía subcutánea. Las características demográficas y basales de la enfermedad estaban equilibradas y eran comparables entre los brazos del estudio. La mediana de edad fue de 42 años (intervalo: 18 a 70 años), el 85% eran mujeres y el 80% de raza blanca. La frecuencia media de migraña al inicio fue de aproximadamente 9 días de migraña al mes. Se permitió a los pacientes utilizar tratamientos agudos para la cefalea durante el estudio. Un subgrupo de pacientes (21%) también podía utilizar un medicamento preventivo concomitante de uso habitual (betabloqueantes, antagonistas de los canales del calcio/benzociclohepteno, antidepresivos, anticonvulsivantes). En total, el 19% de los pacientes había utilizado previamente topiramato. Un total de 791 pacientes completaron el período de tratamiento doble ciego de 12 semanas. La variable principal de eficacia fue el cambio medio respecto al valor basal en el número medio mensual de días de migraña durante el período de tratamiento de 12 semanas. Las variables secundarias clave fueron la consecución de al menos un 50% de reducción respecto al valor basal en los días mensuales de migraña (tasa de respondedores del 50%), el cambio medio respecto al valor basal en la puntuación MIDAS notificada por el paciente, y el cambio respecto al valor basal en el número medio mensual de días de uso de medicación aguda para la cefalea. Ambas pautas posológicas mensual y trimestral de fremanezumab demostraron una mejora estadísticamente significativa y clínicamente relevante respecto al valor basal frente a placebo en las variables clave (véase la Tabla 2). El efecto se manifestó ya desde el primer mes y se mantuvo durante el período de tratamiento (véase la Figura 1). Figura 1: Cambio medio respecto al valor basal en el número medio mensual de días de migraña en el Estudio 1 Media basal (número medio mensual de días de migraña): Placebo: 9,1; AJOVY trimestral: 9,2; AJOVY mensual: 8,9. Tabla 2: Resultados clave de eficacia en el Estudio 1 en migraña episódica Variable de eficacia Placebo (n=290) Fremanezumab 675 mg trimestral (n=288) Fremanezumab 225 mg mensual (n=287) MMD Cambio medio a (IC 95%) DT (IC 95%) b Basal (DE) -2,2 (-2,68; -1,71) - 9,1 (2,65) -3,4 (-3,94; -2,96) -1,2 (-1,74; -0,69) 9,2 (2,62) -3,7 (-4,15; -3,18) -1,4 (-1,96; -0,90) 8,9 (2,63) Valor de p (vs. placebo) a - p<0,0001 p<0,0001 MHD Cambio medio a (IC 95%) DT (IC 95%) b Basal (DE) -1,5 (-1,88; -1,06) - 6,9 (3,13) -3,0 (-3,39; -2,55) -1,5 (-1,95; -1,02) 7,2 (3,14) -2,9 (-3,34; -2,51) -1,5 (-1,92; -0,99) 6,8 (2,90) Valor de p (vs. placebo) a - p<0,0001 p<0,0001 Tasa de respondedores del 50% MMD Porcentaje [%] 27,9% 44,4% 47,7% Valor de p (vs. placebo) - p<0,0001 p<0,0001 Tasa de respondedores del 75% MMD Porcentaje [%] 9,7% 18,4% 18,5% Valor de p (vs. placebo) - p=0,0025 p=0,0023 MIDAS total Cambio medio a (IC 95%) Basal (DE) -17,5 (-20,62; -14,47) 37,3 (27,75) -23,0 (-26,10; -19,82) 41,7 (33,09) -24,6 (-27,68; -21,45) 38 (33,30) Valor de p (vs. placebo) a - p=0,0023 p<0,0001 MAHMD Cambio medio a (IC 95%) DT (IC 95%) b Basal (DE) -1,6 (-2,04; -1,20) - 7,7 (3,60) -2,9 (-3,34; -2,48) -1,3 (-1,73; -0,78) 7,7 (3,70) -3,0 (-3,41; -2,56) -1,3 (-1,81; -0,86) 7,7 (3,37) Valor de p (vs. placebo) a - p<0,0001 p<0,0001 IC = intervalo de confianza; MAHMD = días mensuales con medicación aguda para la cefalea; MHD = días mensuales de cefalea de al menos intensidad moderada; MIDAS = Evaluación de la Discapacidad por Migraña; MMD = días mensuales de migraña; DE = desviación estándar; DT = diferencia de tratamiento a Para todas las variables, el cambio medio y los IC se basan en el modelo ANCOVA, que incluyó tratamiento, sexo, región y uso de medicación preventiva al inicio (sí/no) como efectos fijos, y el correspondiente valor basal y los años desde el inicio de la migraña como covariables. b La diferencia de tratamiento se basa en el análisis MMRM con tratamiento, sexo, región y uso de medicación preventiva al inicio (sí/no), mes y mes de tratamiento como efectos fijos, y el correspondiente valor basal y los años desde el inicio de la migraña como covariables. En pacientes con otro medicamento preventivo concomitante para la migraña, la diferencia de tratamiento para la reducción de días mensuales de migraña (MMD) observada entre fremanezumab 675 mg trimestral y placebo fue de -1,8 días (IC 95%: -2,95; -0,55) y entre fremanezumab 225 mg mensual y placebo, de -2,0 días (IC 95%: -3,21; -0,86). En pacientes que habían utilizado previamente topiramato, la diferencia de tratamiento para la reducción de días mensuales de migraña (MMD) observada entre fremanezumab 675 mg trimestral y placebo fue de -2,3 días (IC 95%: -3,64; -1,00) y entre fremanezumab 225 mg mensual y placebo, de -2,4 días (IC 95%: -3,61; -1,13). Estudio de migraña crónica (Estudio 2) Fremanezumab se evaluó en migraña crónica en un estudio aleatorizado, multicéntrico, controlado con placebo y doble ciego, de 12 semanas (Estudio 2). La población del estudio incluyó adultos con antecedentes de migraña crónica (15 días o más de cefalea al mes). Un total de 1.130 pacientes (991 mujeres, 139 hombres) fueron aleatorizados a uno de tres brazos: dosis inicial de 675 mg de fremanezumab seguida de 225 mg de fremanezumab una vez al mes (mensual, n=379), 675 mg de fremanezumab cada tres meses (trimestral, n=376) o administración mensual de placebo (n=375) por vía subcutánea. Las características demográficas y basales de la enfermedad estaban equilibradas y eran comparables entre los brazos. La mediana de edad fue de 41 años (intervalo: 18 a 70 años), el 88% eran mujeres y el 79% de raza blanca. La frecuencia media de cefalea al inicio fue de aproximadamente 21 días de cefalea al mes (de los cuales 13 días eran de al menos intensidad moderada). Se permitió el uso de tratamientos agudos para la cefalea durante el estudio. Un subgrupo de pacientes (21%) también podía utilizar un medicamento preventivo concomitante de uso habitual (betabloqueantes, antagonistas de los canales del calcio/benzociclohepteno, antidepresivos, anticonvulsivantes). En total, el 30% había utilizado previamente topiramato y el 15% toxina onabotulínica A. Un total de 1.034 pacientes completaron el período de tratamiento doble ciego de 12 semanas. La variable principal de eficacia fue el cambio medio respecto al valor basal en el número medio mensual de días de cefalea de al menos intensidad moderada durante el período de tratamiento de 12 semanas. Las variables secundarias clave fueron la consecución de al menos un 50% de reducción respecto al valor basal en los días mensuales de cefalea de al menos intensidad moderada (tasa de respondedores del 50%), el cambio medio respecto al valor basal en la puntuación HIT-6 notificada por el paciente y el cambio respecto al valor basal en el número medio mensual de días de uso de medicación aguda para la cefalea. Ambas pautas posológicas mensual y trimestral de fremanezumab demostraron una mejora estadísticamente significativa y clínicamente relevante respecto al valor basal frente a placebo en las variables clave (véase la Tabla 3). El efecto se manifestó ya desde el primer mes y se mantuvo durante el período de tratamiento (véase la Figura 2). Figura 2: Cambio medio respecto al valor basal en el número medio mensual de días de cefalea de al menos intensidad moderada en el Estudio 2 Media basal (número medio mensual de días de cefalea de al menos intensidad moderada): Placebo: 13,3; AJOVY trimestral: 13,2; AJOVY mensual: 12,8. Tabla 3: Resultados clave de eficacia en el Estudio 2 en migraña crónica Variable de eficacia Placebo (n=371) Fremanezumab 675 mg trimestral (n=375) Fremanezumab 225 mg mensual con dosis inicial de 675 mg (n=375) MHD Cambio medio a (IC 95%) DT (IC 95%) b Basal (DE) -2,5 (-3,06; -1,85) - 13,3 (5,80) -4,3 (-4,87; -3,66) -1,8 (-2,45; -1,13) 13,2 (5,45) -4,6 (-5,16; -3,97) -2,1 (-2,77; -1,46) 12,8 (5,79) Valor de p (vs. placebo) a - p<0,0001 p<0,0001 MMD Cambio medio a (IC 95%) DT (IC 95%) b Basal (DE) -3,2 (-3,86; -2,47) - 16,3 (5,13) -4,9 (-5,59; -4,20) -1,7 (-2,44; -0,92) 16,2 (4,87) -5,0 (-5,70; -4,33) -1,9 (-2,61; -1,09) 16,0 (5,20) Valor de p (vs. placebo) a - p<0,0001 p<0,0001 Tasa de respondedores del 50% MHD Porcentaje [%] 18,1% 37,6% 40,8% Valor de p (vs. placebo) - p<0,0001 p<0,0001 Tasa de respondedores del 75% MHD Porcentaje [%] 7,0% 14,7% 15,2% Valor de p (vs. placebo) - p=0,0008 p=0,0003 HIT-6 total Cambio medio a (IC 95%) Basal (DE) -4,5 (-5,38; -3,60) 64,1 (4,79) -6,4 (-7,31; -5,52) 64,3 (4,75) -6,7 (-7,71; -5,97) 64,6 (4,43) Valor de p (vs. placebo) a - p=0,0001 p<0,0001 MAHMD Cambio medio a (IC 95%) DT (IC 95%) b Basal (DE) -1,9 (-2,48; -1,28) - 13,0 (6,89) -3,7 (-4,25; -3,06) -1,7 (-2,40; -1,09) 13,1 (6,79) -4,2 (-4,79; -3,61) -2,3 (-2,95; -1,64) 13,1 (7,22) Valor de p (vs. placebo) a - p<0,0001 p<0,0001 IC = intervalo de confianza; HIT-6 = Prueba de Impacto de la Cefalea; MAHMD = días mensuales con medicación aguda para la cefalea; MHD = días mensuales de cefalea de al menos intensidad moderada; MMD = días mensuales de migraña; DE = desviación estándar; DT = diferencia de tratamiento a Para todas las variables, el cambio medio y los IC se basan en el modelo ANCOVA, que incluyó tratamiento, sexo, región y uso de medicación preventiva al inicio (sí/no) como efectos fijos, y el correspondiente valor basal y los años desde el inicio de la migraña como covariables. b La diferencia de tratamiento se basa en el análisis MMRM con tratamiento, sexo, región y uso de medicación preventiva al inicio (sí/no), mes y mes de tratamiento como efectos fijos, y el correspondiente valor basal y los años desde el inicio de la migraña como covariables. En pacientes con otro medicamento preventivo concomitante para la migraña, la diferencia de tratamiento para la reducción de días mensuales de cefalea (MHD) de al menos intensidad moderada observada entre fremanezumab 675 mg trimestral y placebo fue de -1,3 días (IC 95%: -2,66; 0,03) y entre fremanezumab 225 mg mensual con dosis inicial de 675 mg y placebo, de -2,0 días (IC 95%: -3,27; -0,67). En pacientes que habían utilizado previamente topiramato, la diferencia de tratamiento para la reducción de días mensuales de cefalea (MHD) de al menos intensidad moderada observada entre fremanezumab 675 mg trimestral y placebo fue de -2,7 días (IC 95%: -3,88; -1,51) y entre fremanezumab 225 mg mensual con dosis inicial de 675 mg y placebo, de -2,9 días (IC 95%: -4,10; -1,78). En pacientes que habían utilizado previamente toxina onabotulínica A, la diferencia de tratamiento para la reducción de días mensuales de cefalea (MHD) de al menos intensidad moderada observada entre fremanezumab 675 mg trimestral y placebo fue de -1,3 días (IC 95%: -3,01; -0,37) y entre fremanezumab 225 mg mensual con dosis inicial de 675 mg y placebo, de -2,0 días (IC 95%: -3,84; -0,22). Aproximadamente el 52% de los pacientes del estudio presentaba abuso de medicación aguda para la cefalea. La diferencia de tratamiento observada para la reducción de días mensuales de cefalea (MHD) de al menos intensidad moderada entre fremanezumab 675 mg trimestral y placebo en estos pacientes fue de -2,2 días (IC 95%: -3,14; -1,22) y entre fremanezumab 225 mg mensual con dosis inicial de 675 mg y placebo, de -2,7 días (IC 95%: -3,71; -1,78). Estudio a largo plazo (Estudio 3) En todos los pacientes con migraña episódica y crónica, la eficacia se mantuvo durante un máximo de 12 meses adicionales en el estudio a largo plazo (Estudio 3), en el que los pacientes recibieron 225 mg de fremanezumab mensualmente o 675 mg trimestralmente. El 79% de los pacientes completó el período de tratamiento de 12 meses del Estudio 3. Agrupando ambas pautas posológicas, se observó una reducción de 6,6 días mensuales de migraña tras 15 meses, en relación con el valor basal de los Estudios 1 y 2. El 61% de los pacientes que completó el Estudio 3 alcanzó una respuesta del 50% en el último mes del estudio. No se observó ninguna señal de seguridad durante el período combinado de tratamiento de 15 meses. Factores intrínsecos y extrínsecos La eficacia y seguridad de fremanezumab se demostraron con independencia de la edad, el sexo, la raza, el uso de medicamentos preventivos concomitantes (betabloqueantes, antagonistas de los canales del calcio/benzociclohepteno, antidepresivos, anticonvulsivantes), el uso previo de topiramato o toxina onabotulínica A para la migraña, y el abuso de medicación aguda para la cefalea. Se dispone de datos limitados sobre el uso de fremanezumab en pacientes ≥65 años (2% de los pacientes). Migraña de difícil tratamiento La eficacia y seguridad de fremanezumab en un total de 838 pacientes con migraña episódica y crónica con respuesta inadecuada documentada a entre dos y cuatro clases de medicamentos preventivos previos para la migraña se evaluaron en un estudio aleatorizado (Estudio 4), compuesto por un período de tratamiento doble ciego controlado con placebo de 12 semanas, seguido de un período abierto de 12 semanas. La variable principal de eficacia fue el cambio medio respecto al valor basal en el número medio mensual de días de migraña durante el período de tratamiento doble ciego de 12 semanas. Las variables secundarias clave fueron la consecución de al menos un 50% de reducción respecto al valor basal en los días mensuales de migraña, el cambio medio respecto al valor basal en el número medio mensual de días de cefalea de al menos intensidad moderada y el cambio respecto al valor basal en el número medio mensual de días de uso de medicación aguda para la cefalea. Ambas pautas posológicas mensual y trimestral de fremanezumab demostraron una mejora estadísticamente significativa y clínicamente relevante respecto al valor basal frente a placebo en las variables clave. Por tanto, los resultados del Estudio 4 son coherentes con los hallazgos principales de los estudios de eficacia previos y, además, demuestran eficacia en migraña de difícil tratamiento, incluida una reducción media de los días mensuales de migraña (MMD) de -3,7 (IC 95%: -4,38; -3,05) con fremanezumab trimestral y de -4,1 (IC 95%: -4,73; -3,41) con fremanezumab mensual, frente a -0,6 (IC 95%: -1,25; 0,07) en los pacientes tratados con placebo. El 34% de los pacientes tratados con fremanezumab trimestral y el 34% de los tratados con fremanezumab mensual lograron al menos un 50% de reducción en los MMD, frente al 9% de los pacientes tratados con placebo (p<0,0001) durante el período de tratamiento de 12 semanas. El efecto se manifestó ya desde el primer mes y se mantuvo durante el período de tratamiento (véase la Figura 3). No se observó ninguna señal de seguridad durante el período de tratamiento de 6 meses. Figura 3: Cambio medio respecto al valor basal en el número medio mensual de días de migraña en el Estudio 4 Media basal (número medio mensual de días de migraña): Placebo: 14,4; AJOVY trimestral: 14,1; AJOVY mensual: 14,1. Población pediátrica La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con AJOVY en uno o más subgrupos de la población pediátrica en la prevención de las cefaleas migrañosas (véase la sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico).