Adempas 0.5 mg, Filmtabletten

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihypertensiva (Antihypertensiva zur Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie) ATC-Code: C02KX05 Wirkmechanismus Riociguat ist ein Stimulator der löslichen Guanylatzyklase (sGC), eines Enzyms im kardiopulmonalen System und Rezeptors für Stickstoffmonoxid (NO). Bindet NO an die sGC, katalysiert das Enzym die Synthese des Signalmoleküls zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP). Intrazelluläres cGMP spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation von Prozessen, die Gefäßtonus, Proliferation, Fibrose und Entzündung beeinflussen. Die pulmonale Hypertonie ist mit einer endothelialen Dysfunktion, einer gestörten NO-Synthese und einer unzureichenden Stimulation des NO-sGC-cGMP-Signalwegs assoziiert. Riociguat besitzt einen dualen Wirkmechanismus. Es sensibilisiert die sGC gegenüber endogenem NO durch Stabilisierung der NO-sGC-Bindung. Riociguat stimuliert die sGC zudem direkt, unabhängig von NO. Riociguat stellt den NO-sGC-cGMP-Signalweg wieder her und führt zu einer vermehrten Bildung von cGMP. Pharmakodynamische Wirkungen Riociguat stellt den NO-sGC-cGMP-Signalweg wieder her, was zu einer signifikanten Verbesserung der pulmonalvaskulären Hämodynamik und einer Steigerung der körperlichen Leistungsfähigkeit führt. Es besteht eine direkte Beziehung zwischen der Riociguat-Plasmakonzentration und hämodynamischen Parametern wie systemischem und pulmonalvaskulärem Widerstand, systolischem Blutdruck und Herzzeitvolumen. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit CTEPH Eine randomisierte, doppelblinde, multinationale, placebokontrollierte Phase-III-Studie (CHEST-1) wurde an 261 erwachsenen Patienten mit inoperabler chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) (72 %) oder persistierender bzw. rezidivierender CTEPH nach pulmonaler Endarteriektomie (PEA; 28 %) durchgeführt. Während der ersten 8 Wochen wurde Riociguat alle 2 Wochen anhand des systolischen Blutdrucks des Patienten und Anzeichen oder Symptomen einer Hypotonie auf die optimale individuelle Dosis (Bereich 0,5 mg bis 2,5 mg dreimal täglich) titriert, die anschließend für weitere 8 Wochen beibehalten wurde. Der primäre Endpunkt der Studie war die placebobereinigte Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) gegenüber dem Ausgangswert beim letzten Besuch (Woche 16). Beim letzten Besuch betrug der Anstieg der 6MWD bei mit Riociguat behandelten Patienten 46 m (95-%-Konfidenzintervall (KI): 25 m bis 67 m; p<0,0001) im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnisse waren in den wesentlichen ausgewerteten Untergruppen konsistent (ITT-Analyse, siehe Tabelle 2). Tabelle 2: Wirkung von Riociguat auf die 6MWD in CHEST-1 beim letzten Besuch Gesamtpatientenpopulation Riociguat (n=173) Placebo (n=88) Ausgangswert (m) [SD] 342 [82] 356 [75] Mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswert (m) [SD] 39 [79] -6 [84] Placebobereinigte Differenz (m) 95-%-KI, [p-Wert] 46 25 bis 67 [<0,0001] FC-III-Patientenpopulation Riociguat (n=107) Placebo (n=60) Ausgangswert (m) [SD] 326 [81] 345 [73] Mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswert (m) [SD] 38 [75] -17 [95] Placebobereinigte Differenz (m) 95-%-KI 56 29 bis 83 FC-II-Patientenpopulation Riociguat (n=55) Placebo (n=25) Ausgangswert (m) [SD] 387 [59] 386 [64] Mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswert (m) [SD] 45 [82] 20 [51] Placebobereinigte Differenz (m) 95-%-KI 25 -10 bis 61 Population mit inoperabler CTEPH Riociguat (n=121) Placebo (n=68) Ausgangswert (m) [SD] 335 [83] 351 [75] Mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswert (m) [SD] 44 [84] -8 [88] Placebobereinigte Differenz (m) 95-%-KI 54 29 bis 79 Patientenpopulation mit CTEPH nach PEA Riociguat (n=52) Placebo (n=20) Ausgangswert (m) [SD] 360 [78] 374 [72] Mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswert (m) [SD] 27 [68] 1,8 [73] Placebobereinigte Differenz (m) 95-%-KI 27 -10 bis 63 Die Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit ging mit einer Verbesserung mehrerer klinisch relevanter sekundärer Endpunkte einher. Diese Befunde standen in Übereinstimmung mit Verbesserungen weiterer hämodynamischer Parameter. Tabelle 3: Wirkung von Riociguat in CHEST-1 auf PVR, NT-proBNP und WHO-Funktionsklasse beim letzten Besuch PVR Riociguat (n=151) Placebo (n=82) Ausgangswert (dyn·s·cm -5 ) [SD] 790,7 [431,6] 779,3 [400,9] Mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswert (dyn·s·cm -5 ) [SD] -225,7 [247,5] 23,1 [273,5] Placebobereinigte Differenz (dyn·s·cm -5 ) 95-%-KI, [p-Wert] -246,4 –303,3 bis –189,5 [<0,0001] NT-proBNP Riociguat (n=150) Placebo (n=73) Ausgangswert (ng/L) [SD] 1508,3 [2337,8] 1705,8 [2567,2] Mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswert (ng/L) [SD] -290,7 [1716,9] 76,4 [1446,6] Placebobereinigte Differenz (ng/L) 95-%-KI, [p-Wert] -444,0 -843,0 bis -45,0 [<0,0001] Veränderung der WHO-Funktionsklasse Riociguat (n=173) Placebo (n=87) Verbessert 57 (32,9 %) 13 (14,9 %) Stabil 107 (61,8 %) 68 (78,2 %) Verschlechtert 9 (5,2 %) 6 (6,9 %) p-Wert 0,0026 PVR = pulmonalvaskulärer Widerstand Nebenwirkungen, die zum Therapieabbruch führten, traten in beiden Behandlungsgruppen mit ähnlicher Häufigkeit auf (Riociguat individuelle Dosistitration (IDT) 1,0–2,5 mg, 2,9 %; Placebo 2,3 %). Langzeitbehandlung der CTEPH Eine offene Verlängerungsstudie (CHEST-2) schloss 237 erwachsene Patienten ein, die CHEST-1 abgeschlossen hatten. Am Studienende betrug die mittlere (SD) Behandlungsdauer in der Gesamtgruppe 1285 (709) Tage und die mediane Dauer 1174 Tage (Bereich 15 bis 3512 Tage). Insgesamt wiesen 221 Patienten (93,2 %) eine Behandlungsdauer von etwa 1 Jahr (mindestens 48 Wochen), 205 Patienten (86,5 %) von etwa 2 Jahren (mindestens 96 Wochen) und 142 Patienten (59,9 %) von etwa 3 Jahren (mindestens 144 Wochen) auf. Die Behandlungsexposition belief sich insgesamt auf 834 Personenjahre. Das Sicherheitsprofil in CHEST-2 war dem in den Zulassungsstudien beobachteten ähnlich. Nach Behandlung mit Riociguat verbesserte sich die mittlere 6MWD in der Gesamtpopulation gegenüber dem Ausgangswert um 53 m nach 12 Monaten (n=208), 48 m nach 24 Monaten (n=182) und 49 m nach 36 Monaten (n=117). Die Verbesserungen der 6MWD blieben bis zum Studienende erhalten. Tabelle 4 zeigt den Anteil der Patienten* mit Veränderungen der WHO-Funktionsklasse während der Riociguat-Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert. Tabelle 4: CHEST-2: Veränderungen der WHO-Funktionsklasse Veränderungen der WHO-Funktionsklasse (n (%) der Patienten) Behandlungsdauer in CHEST-2 Verbessert Stabil Verschlechtert 1 Jahr (n=217) 100 (46 %) 109 (50 %) 6 (3 %) 2 Jahre (n=193) 76 (39 %) 111 (58 %) 5 (3 %) 3 Jahre (n=128) 48 (38 %) 65 (51 %) 14 (11 %) *Patienten nahmen an der Studie teil, bis das Arzneimittel in ihrem jeweiligen Land zugelassen und im Handel erhältlich war. Die Überlebenswahrscheinlichkeit betrug 97 % nach 1 Jahr, 93 % nach 2 Jahren und 89 % nach 3 Jahren der Riociguat-Behandlung. Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit PAH Eine randomisierte, doppelblinde, multinationale, placebokontrollierte Phase-III-Studie (PATENT-1) wurde an 443 erwachsenen Patienten mit PAH durchgeführt (Riociguat individuelle Dosistitration bis 2,5 mg dreimal täglich: n=254, Placebo: n=126, Riociguat „begrenzte" Dosistitration (CT) bis 1,5 mg (exploratorischer Dosisarm, keine statistische Testung durchgeführt; n=63)). Die Patienten waren entweder therapienaiv (50 %) oder mit ERA (43 %) bzw. einem Prostazyklin-Analogon (inhalativ (Iloprost), oral (Beraprost) oder subkutan (Treprostinil); 7 %) vorbehandelt und hatten eine idiopathische oder hereditäre PAH (63,4 %), eine PAH assoziiert mit Bindegewebserkrankung (25,1 %) oder mit angeborener Herzerkrankung (7,9 %). Während der ersten 8 Wochen wurde Riociguat alle 2 Wochen anhand des systolischen Blutdrucks des Patienten und Anzeichen oder Symptomen einer Hypotonie auf die optimale individuelle Dosis (Bereich 0,5 mg bis 2,5 mg dreimal täglich) titriert, die anschließend für weitere 4 Wochen beibehalten wurde. Der primäre Endpunkt der Studie war die placebobereinigte Veränderung der 6MWD gegenüber dem Ausgangswert beim letzten Besuch (Woche 12). Beim letzten Besuch betrug der Anstieg der 6MWD unter Riociguat in individueller Dosistitration (IDT) 36 m (95-%-KI: 20 m bis 52 m; p<0,0001) im Vergleich zu Placebo. Therapienaive Patienten (n=189) verbesserten sich um 38 m und vorbehandelte Patienten (n=191) um 36 m (ITT-Analyse, siehe Tabelle 5). Eine weitere exploratorische Subgruppenanalyse zeigte einen Behandlungseffekt von 26 m (95-%-KI: 5 m bis 46 m) bei mit ERAs vorbehandelten Patienten (n=167) und einen Behandlungseffekt von 101 m (95-%-KI: 27 m bis 176 m) bei mit Prostazyklin-Analoga vorbehandelten Patienten (n=27). Tabelle 5: Wirkung von Riociguat auf die 6MWD in PATENT-1 beim letzten Besuch Gesamtpatientenpopulation Riociguat IDT (n=254) Placebo (n=126) Riociguat CT (n=63) Ausgangswert (m) [SD] 361 [68] 368 [75] 363 [67] Mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswert (m) [SD] 30 [66] -6 [86] 31 [79] Placebobereinigte Differenz (m) 95-%-KI, [p-Wert] 36 20 bis 52 [<0,0001] FC-III-Patienten Riociguat IDT (n=140) Placebo (n=58) Riociguat CT (n=39) Ausgangswert (m) [SD] 338 [70] 347 [78] 351 [68] Mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswert (m) [SD] 31 [64] -27 [98] 29 [94] Placebobereinigte Differenz (m) 95-%-KI 58 35 bis 81 FC-II-Patienten Riociguat IDT (n=108) Placebo (n=60) Riociguat CT (n=19) Ausgangswert (m) [SD] 392 [51] 393 [61] 378 [64] Mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswert (m) [SD] 29 [69] 19 [63] 43 [50] Placebobereinigte Differenz (m) 95-%-KI 10 -11 bis 31 Therapienaive Patientenpopulation Riociguat IDT (n=123) Placebo (n=66) Riociguat CT (n=32) Ausgangswert (m) [SD] 370 [66] 360 [80] 347 [72] Mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswert (m) [SD] 32 [74] -6 [88] 49 [47] Placebobereinigte Differenz (m) 95-%-KI 38 14 bis 62 Vorbehandelte Patientenpopulation Riociguat IDT (n=131) Placebo (n=60) Riociguat CT (n=31) Ausgangswert (m) [SD] 353 [69] 376 [68] 380 [57] Mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswert (m) [SD] 27 [58] -5 [83] 12 [100] Placebobereinigte Differenz (m) 95-%-KI 36 15 bis 56 Die Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit ging mit einer konsistenten Verbesserung mehrerer klinisch relevanter sekundärer Endpunkte einher. Diese Befunde standen in Übereinstimmung mit Verbesserungen weiterer hämodynamischer Parameter (siehe Tabelle 6). Tabelle 6: Wirkung von Riociguat in PATENT-1 auf PVR und NT-proBNP beim letzten Besuch PVR Riociguat IDT (n=232) Placebo (n=107) Riociguat CT (n=58) Ausgangswert (dyn·s·cm -5 ) [SD] 791 [452,6] 834,1 [476,7] 847,8 [548,2] Mittlere Veränderung des PVR-Ausgangswerts (dyn·s·cm -5 ) [SD] -223 [260,1] -8,9 [316,6] -167,8 [320,2] Placebobereinigte Differenz (dyn·s·cm -5 ) 95-%-KI, [p-Wert] -225,7 -281,4 bis -170,1 [<0,0001] NT-proBNP Riociguat IDT (n = 228) Placebo (n = 106) Riociguat CT (n=54) Ausgangswert (ng/L) [SD] 1.026,7 [1.799,2] 1.228,1 [1.774,9] 1.189,7 [1.404,7] Mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswert (ng/L) [SD] -197,9 [1721,3] 232,4 [1011,1] -471,5 [913,0] Placebobereinigte Differenz (ng/L) 95-%-KI, [p-Wert] -431,8 -781,5 bis -82,1 [<0,0001] Veränderung der WHO-Funktionsklasse Riociguat IDT (n = 254) Placebo (n = 125) Riociguat CT (n=63) Verbessert 53 (20,9 %) 18 (14,4 %) 15 (23,8 %) Stabil 192 (75,6 %) 89 (71,2 %) 43 (68,3 %) Verschlechtert 9 (3,6 %) 18 (14,4 %) 5 (7,9 %) p-Wert 0,0033 Mit Riociguat behandelte Patienten zeigten eine signifikante Verzögerung der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung gegenüber Placebo (p = 0,0046; stratifizierter Log-Rank-Test) (siehe Tabelle 7). Tabelle 7: Wirkung von Riociguat in PATENT-1 auf Ereignisse einer klinischen Verschlechterung Ereignisse einer klinischen Verschlechterung Riociguat IDT (n=254) Placebo (n=126) Riociguat CT (n=63) Patienten mit jeglicher klinischer Verschlechterung 3 (1,2 %) 8 (6,3 %) 2 (3,2 %) Tod 2 (0,8 %) 3 (2,4 %) 1 (1,6 %) Hospitalisierungen aufgrund pulmonaler Hypertonie 1 (0,4 %) 4 (3,2 %) 0 Abnahme der 6MWD aufgrund pulmonaler Hypertonie 1 (0,4 %) 2 (1,6 %) 1 (1,6 %) Anhaltende Verschlechterung der Funktionsklasse aufgrund pulmonaler Hypertonie 0 1 (0,8 %) 0 Beginn einer neuen PH-Behandlung 1 (0,4 %) 5 (4,0 %) 1 (1,6 %) Mit Riociguat behandelte Patienten zeigten eine signifikante Verbesserung des Borg-CR-10-Dyspnoe-Scores (mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswert (SD): Riociguat -0,4 (2), Placebo 0,1 (2); p = 0,0022). Nebenwirkungen, die zum Therapieabbruch führten, traten in beiden Riociguat-Behandlungsgruppen seltener auf als in der Placebogruppe (Riociguat IDT 1,0–2,5 mg, 3,1 %; Riociguat CT 1,6 %; Placebo 7,1 %). Langzeitbehandlung der PAH Eine offene Verlängerungsstudie (PATENT-2) schloss 396 erwachsene Patienten ein, die PATENT-1 abgeschlossen hatten. In PATENT-2 betrug die mittlere (SD) Behandlungsdauer in der Gesamtgruppe (ohne Berücksichtigung der Exposition in PATENT-1) 1375 (772) Tage und die mediane Dauer 1331 Tage (Bereich 1 bis 3565 Tage). Insgesamt belief sich die Behandlungsexposition bei 90 % der Patienten auf etwa 1 Jahr (mindestens 48 Wochen), bei 85 % auf 2 Jahre (mindestens 96 Wochen) und bei 70 % auf 3 Jahre (mindestens 144 Wochen). Die Behandlungsexposition belief sich insgesamt auf 1491 Personenjahre. Das Sicherheitsprofil in PATENT-2 war dem in den Zulassungsstudien beobachteten ähnlich. Nach Behandlung mit Riociguat verbesserte sich die mittlere 6MWD in der Gesamtpopulation gegenüber dem Ausgangswert um 50 m nach 12 Monaten (n=347), 46 m nach 24 Monaten (n=311) und 46 m nach 36 Monaten (n=238). Die Verbesserungen der 6MWD blieben bis zum Studienende erhalten. Tabelle 8 zeigt den Anteil der Patienten* mit Veränderungen der WHO-Funktionsklasse während der Riociguat-Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert. Tabelle 8: PATENT-2: Veränderungen der WHO-Funktionsklasse Veränderungen der WHO-Funktionsklasse (n (%) der Patienten) Behandlungsdauer in PATENT-2 Verbessert Stabil Verschlechtert 1 Jahr (n=358) 116 (32 %) 222 (62 %) 20 (6 %) 2 Jahre (n=321) 106 (33 %) 189 (59 %) 26 (8 %) 3 Jahre (n=257) 88 (34 %) 147 (57 %) 22 (9 %) *Patienten nahmen an der Studie teil, bis das Studienpräparat in ihrem jeweiligen Land zugelassen und im Handel erhältlich war. Die Überlebenswahrscheinlichkeit betrug 97 % nach 1 Jahr, 93 % nach 2 Jahren und 88 % nach 3 Jahren der Riociguat-Behandlung. Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit PAH PATENT-CHILD Sicherheit und Verträglichkeit von Riociguat dreimal täglich über 24 Wochen wurden in einer offenen, unkontrollierten Studie an 24 pädiatrischen Patienten mit PAH im Alter von 6 bis unter 18 Jahren (Median 9,5 Jahre) untersucht. Es wurden ausschließlich Patienten eingeschlossen, die stabile Dosen eines ERA (n=15, 62,5 %) oder eines ERA + Prostazyklin-Analogon (PCA) (n=9, 37,5 %) erhielten; sie setzten ihre PAH-Therapie während der Studie fort. Der hauptsächliche exploratorische Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die körperliche Leistungsfähigkeit (6MWD). Die Ätiologien der PAH waren idiopathisch (n=18, 75,0 %), persistierende kongenitale PAH trotz Shuntverschluss (n=4, 16,7 %), hereditär (n=1, 4,2 %) sowie pulmonale Hypertonie assoziiert mit Entwicklungsstörungen (n=1, 4,2 %). Es wurden zwei unterschiedliche Altersgruppen eingeschlossen (≥ 6 bis < 12 Jahre [n=6] und ≥ 12 bis < 18 Jahre [n=18]). Zu Studienbeginn befand sich die Mehrheit der Patienten in der WHO-Funktionsklasse II (n=18, 75 %), ein Patient (4,2 %) in der WHO-Funktionsklasse I und fünf Patienten (20,8 %) in der WHO-Funktionsklasse III. Die mittlere 6MWD zu Studienbeginn betrug 442,12 m. Die 24-wöchige Behandlungsperiode wurde von 21 Patienten abgeschlossen, während 3 Patienten die Studie aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen. Bei Patienten mit Erhebungen zu Studienbeginn und in Woche 24: • mittlere Veränderung der 6MWD gegenüber Ausgangswert +23,01 m (SD 68,8) (n=19) • Die WHO-Funktionsklasse blieb gegenüber Ausgangswert stabil (n=21). • mediane Veränderung des NT-proBNP -12,05 pg/ml (n=14) Zwei Patienten wurden wegen Rechtsherzinsuffizienz hospitalisiert. Langzeitdaten wurden von 21 Patienten erhoben, die die ersten 24 Behandlungswochen in PATENT-CHILD abgeschlossen hatten. Alle Patienten erhielten Riociguat weiter in Kombination mit entweder ERA oder ERA + PCAs. Die mittlere Gesamtdauer der Exposition gegenüber Riociguat betrug 109,79 ± 80,38 Wochen (bis zu 311,9 Wochen), wobei 37,5 % (n=9) der Patienten mindestens 104 Wochen und 8,3 % (n=2) mindestens 208 Wochen behandelt wurden. Während der Langzeit-Verlängerungsphase (LTE) blieben Verbesserungen oder eine Stabilisierung der 6MWD bei Patienten unter Behandlung erhalten, mit beobachteten mittleren Veränderungen gegenüber Ausgangswert (vor Behandlungsbeginn [PATENT-CHILD]) von +5,86 m im Monat 6, -3,43 m im Monat 12, +28,98 m im Monat 18 und -11,80 m im Monat 24. Eine Mehrheit der Patienten blieb hinsichtlich der WHO-Funktionsklasse II zwischen Ausgangswert und Monat 24 stabil. Eine klinische Verschlechterung wurde insgesamt einschließlich der Hauptphase bei 8 (33,3 %) Patienten beobachtet. Eine Hospitalisierung wegen Rechtsherzinsuffizienz wurde bei 5 (20,8 %) Patienten berichtet. Während des Beobachtungszeitraums traten keine Todesfälle auf. Patienten mit pulmonaler Hypertonie assoziiert mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien (PH-IIP) Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie (RISE-IIP) zur Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit von Riociguat bei erwachsenen Patienten mit symptomatischer pulmonaler Hypertonie assoziiert mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien (PH-IIP) wurde aufgrund eines erhöhten Mortalitätsrisikos und schwerwiegender Nebenwirkungen bei mit Riociguat behandelten Patienten sowie mangelnder Wirksamkeit vorzeitig abgebrochen. Während der Hauptphase verstarben mehr Patienten unter Riociguat (11 % vs. 4 %) und wiesen schwerwiegende Nebenwirkungen auf (37 % vs. 23 %). In der Langzeitverlängerung verstarben mehr Patienten, die von der Placebogruppe auf Riociguat umgestellt wurden (21 %), als jene, die in der Riociguat-Gruppe verblieben (3 %). Riociguat ist daher bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie assoziiert mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).