Adempas

Фармакотерапевтическая группа: антигипертензивные средства (антигипертензивные средства для лечения лёгочной артериальной гипертензии) Код АТХ: C02KX05 Механизм действия Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) — фермента сердечно-лёгочной системы и рецептора оксида азота (NO). При связывании NO с рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы — циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на сосудистый тонус, пролиферацию, фиброз и воспаление. Лёгочная гипертензия ассоциирована с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза NO и недостаточной стимуляцией пути NO–рГЦ–цГМФ. Риоцигуат обладает двойным механизмом действия. Он повышает чувствительность рГЦ к эндогенному NO за счёт стабилизации связи NO–рГЦ. Помимо этого, риоцигуат непосредственно стимулирует рГЦ независимо от NO. Риоцигуат восстанавливает путь NO–рГЦ–цГМФ и приводит к повышению образования цГМФ. Фармакодинамические эффекты Риоцигуат восстанавливает путь NO–рГЦ–цГМФ, что приводит к существенному улучшению гемодинамики лёгочных сосудов и повышению переносимости физической нагрузки. Существует прямая зависимость между концентрацией риоцигуата в плазме крови и гемодинамическими параметрами, такими как системное и лёгочное сосудистое сопротивление, систолическое артериальное давление и сердечный выброс. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность у взрослых пациентов с ХТЭЛГ Рандомизированное двойное слепое многонациональное плацебо-контролируемое исследование III фазы (CHEST-1) проведено у 261 взрослого пациента с неоперабельной хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензией (ХТЭЛГ) (72%) либо персистирующей или рецидивирующей ХТЭЛГ после лёгочной эндартерэктомии (ЛЭЭ; 28%). В течение первых 8 недель дозу риоцигуата титровали каждые 2 недели на основании систолического артериального давления и признаков или симптомов гипотензии до оптимальной индивидуальной дозы (диапазон от 0,5 мг до 2,5 мг 3 раза в сутки), которая затем поддерживалась в течение ещё 8 недель. Первичной конечной точкой исследования являлось скорректированное по плацебо изменение дистанции, пройденной за 6 минут (6МТХ), относительно исходного уровня при последнем визите (16-я неделя). При последнем визите прирост 6МТХ у пациентов, получавших риоцигуат, составил 46 м (95% доверительный интервал (ДИ): от 25 м до 67 м; р<0,0001) по сравнению с плацебо. Результаты были согласующимися в основных оцениваемых подгруппах (анализ ITT, см. таблицу 2). Таблица 2: Влияние риоцигуата на 6МТХ в CHEST-1 при последнем визите Вся популяция пациентов Риоцигуат (n=173) Плацебо (n=88) Исходно (м) [СО] 342 [82] 356 [75] Среднее изменение от исходного уровня (м) [СО] 39 [79] -6 [84] Разница, скорректированная по плацебо (м) 95% ДИ, [значение p] 46 от 25 до 67 [<0,0001] Популяция пациентов ФК III Риоцигуат (n=107) Плацебо (n=60) Исходно (м) [СО] 326 [81] 345 [73] Среднее изменение от исходного уровня (м) [СО] 38 [75] -17 [95] Разница, скорректированная по плацебо (м) 95% ДИ 56 от 29 до 83 Популяция пациентов ФК II Риоцигуат (n=55) Плацебо (n=25) Исходно (м) [СО] 387 [59] 386 [64] Среднее изменение от исходного уровня (м) [СО] 45 [82] 20 [51] Разница, скорректированная по плацебо (м) 95% ДИ 25 от -10 до 61 Популяция неоперабельных пациентов Риоцигуат (n=121) Плацебо (n=68) Исходно (м) [СО] 335 [83] 351 [75] Среднее изменение от исходного уровня (м) [СО] 44 [84] -8 [88] Разница, скорректированная по плацебо (м) 95% ДИ 54 от 29 до 79 Популяция пациентов с ХТЭЛГ после ЛЭЭ Риоцигуат (n=52) Плацебо (n=20) Исходно (м) [СО] 360 [78] 374 [72] Среднее изменение от исходного уровня (м) [СО] 27 [68] 1,8 [73] Разница, скорректированная по плацебо (м) 95% ДИ 27 от -10 до 63 Улучшение переносимости физической нагрузки сопровождалось улучшением по ряду клинически значимых вторичных конечных точек. Эти данные согласовывались с улучшением дополнительных гемодинамических показателей. Таблица 3: Влияние риоцигуата в CHEST-1 на ЛСС, NT-proBNP и функциональный класс по ВОЗ при последнем визите ЛСС Риоцигуат (n=151) Плацебо (n=82) Исходно (дин·с·см -5 ) [СО] 790,7 [431,6] 779,3 [400,9] Среднее изменение от исходного уровня (дин·с·см -5 ) [СО] -225,7 [247,5] 23,1 [273,5] Разница, скорректированная по плацебо (дин·с·см -5 ) 95% ДИ, [значение p] -246,4 от –303,3 до –189,5 [<0,0001] NT-proBNP Риоцигуат (n=150) Плацебо (n=73) Исходно (нг/л) [СО] 1508,3 [2337,8] 1705,8 [2567,2] Среднее изменение от исходного уровня (нг/л) [СО] -290,7 [1716,9] 76,4 [1446,6] Разница, скорректированная по плацебо (нг/л) 95% ДИ, [значение p] -444,0 от -843,0 до -45,0 [<0,0001] Изменение функционального класса по ВОЗ Риоцигуат (n=173) Плацебо (n=87) Улучшение 57 (32,9%) 13 (14,9%) Стабильное состояние 107 (61,8%) 68 (78,2%) Ухудшение 9 (5,2%) 6 (6,9%) значение p 0,0026 ЛСС = лёгочное сосудистое сопротивление Нежелательные реакции, приводившие к прекращению терапии, отмечались с сопоставимой частотой в обеих группах лечения (индивидуальная титрация дозы (ИТД) риоцигуата 1,0–2,5 мг — 2,9%; плацебо — 2,3%). Длительное лечение ХТЭЛГ В открытое расширенное исследование (CHEST-2) включены 237 взрослых пациентов, завершивших CHEST-1. На момент завершения исследования средняя (СО) продолжительность лечения в общей группе составила 1285 (709) дней, медиана — 1174 дня (диапазон от 15 до 3512 дней). Всего у 221 пациента (93,2%) продолжительность терапии составила приблизительно 1 год (не менее 48 недель), у 205 пациентов (86,5%) — приблизительно 2 года (не менее 96 недель) и у 142 пациентов (59,9%) — приблизительно 3 года (не менее 144 недель). Совокупная экспозиция терапии составила 834 пациенто-года. Профиль безопасности в исследовании CHEST-2 был сходным с наблюдавшимся в основных клинических исследованиях. На фоне терапии риоцигуатом среднее значение 6МТХ в общей популяции увеличилось на 53 м к 12-му месяцу (n=208), на 48 м к 24-му месяцу (n=182) и на 49 м к 36-му месяцу (n=117) по сравнению с исходным уровнем. Улучшение 6МТХ сохранялось до окончания исследования. В таблице 4 представлена доля пациентов* с изменениями функционального класса по ВОЗ на фоне терапии риоцигуатом по сравнению с исходным уровнем. Таблица 4: CHEST-2: Изменения функционального класса по ВОЗ Изменения функционального класса по ВОЗ (n (%) пациентов) Продолжительность лечения в CHEST-2 Улучшение Стабильное состояние Ухудшение 1 год (n=217) 100 (46%) 109 (50%) 6 (3%) 2 года (n=193) 76 (39%) 111 (58%) 5 (3%) 3 года (n=128) 48 (38%) 65 (51%) 14 (11%) *Пациенты участвовали в исследовании до момента регистрации препарата и появления его в коммерческой продаже в соответствующих странах. Вероятность выживаемости составила 97% через 1 год, 93% через 2 года и 89% через 3 года терапии риоцигуатом. Эффективность у взрослых пациентов с ЛАГ Рандомизированное двойное слепое многонациональное плацебо-контролируемое исследование III фазы (PATENT-1) проведено у 443 взрослых пациентов с ЛАГ (индивидуальная титрация дозы риоцигуата до 2,5 мг 3 раза в сутки: n=254, плацебо: n=126, «ограниченная» титрация дозы (ОТ) риоцигуата до 1,5 мг (поисковая группа дозирования, статистическое тестирование не проводилось; n=63)). Пациенты ранее не получали терапии (50%) либо были предварительно пролечены АРЭ (43%) или аналогом простациклина (ингаляционно (илопрост), перорально (берапрост) или подкожно (трепростинил); 7%) и имели диагностированную идиопатическую или наследственную ЛАГ (63,4%), ЛАГ, ассоциированную с заболеваниями соединительной ткани (25,1%) или врождённым пороком сердца (7,9%). В течение первых 8 недель дозу риоцигуата титровали каждые 2 недели на основании систолического артериального давления и признаков или симптомов гипотензии до оптимальной индивидуальной дозы (диапазон от 0,5 мг до 2,5 мг 3 раза в сутки), которая затем поддерживалась в течение ещё 4 недель. Первичной конечной точкой исследования являлось скорректированное по плацебо изменение 6МТХ относительно исходного уровня при последнем визите (12-я неделя). При последнем визите прирост 6МТХ при индивидуальной титрации дозы (ИТД) риоцигуата составил 36 м (95% ДИ: от 20 м до 52 м; р<0,0001) по сравнению с плацебо. У ранее не получавших терапии пациентов (n=189) прирост составил 38 м, у предварительно пролеченных пациентов (n=191) — 36 м (анализ ITT, см. таблицу 5). Дополнительный поисковый анализ подгрупп выявил эффект терапии в 26 м (95% ДИ: от 5 м до 46 м) у пациентов, ранее получавших АРЭ (n=167), и эффект терапии в 101 м (95% ДИ: от 27 м до 176 м) у пациентов, ранее получавших аналоги простациклина (n=27). Таблица 5: Влияние риоцигуата на 6МТХ в PATENT-1 при последнем визите Вся популяция пациентов Риоцигуат ИТД (n=254) Плацебо (n=126) Риоцигуат ОТ (n=63) Исходно (м) [СО] 361 [68] 368 [75] 363 [67] Среднее изменение от исходного уровня (м) [СО] 30 [66] -6 [86] 31 [79] Разница, скорректированная по плацебо (м) 95% ДИ, [значение p] 36 от 20 до 52 [<0,0001] Пациенты ФК III Риоцигуат ИТД (n=140) Плацебо (n=58) Риоцигуат ОТ (n=39) Исходно (м) [СО] 338 [70] 347 [78] 351 [68] Среднее изменение от исходного уровня (м) [СО] 31 [64] -27 [98] 29 [94] Разница, скорректированная по плацебо (м) 95% ДИ 58 от 35 до 81 Пациенты ФК II Риоцигуат ИТД (n=108) Плацебо (n=60) Риоцигуат ОТ (n=19) Исходно (м) [СО] 392 [51] 393 [61] 378 [64] Среднее изменение от исходного уровня (м) [СО] 29 [69] 19 [63] 43 [50] Разница, скорректированная по плацебо (м) 95% ДИ 10 от -11 до 31 Популяция ранее не получавших терапии пациентов Риоцигуат ИТД (n=123) Плацебо (n=66) Риоцигуат ОТ (n=32) Исходно (м) [СО] 370 [66] 360 [80] 347 [72] Среднее изменение от исходного уровня (м) [СО] 32 [74] -6 [88] 49 [47] Разница, скорректированная по плацебо (м) 95% ДИ 38 от 14 до 62 Популяция предварительно пролеченных пациентов Риоцигуат ИТД (n=131) Плацебо (n=60) Риоцигуат ОТ (n=31) Исходно (м) [СО] 353 [69] 376 [68] 380 [57] Среднее изменение от исходного уровня (м) [СО] 27 [58] -5 [83] 12 [100] Разница, скорректированная по плацебо (м) 95% ДИ 36 от 15 до 56 Улучшение переносимости физической нагрузки сопровождалось последовательным улучшением по ряду клинически значимых вторичных конечных точек. Эти данные согласовывались с улучшением дополнительных гемодинамических показателей (см. таблицу 6). Таблица 6: Влияние риоцигуата в PATENT-1 на ЛСС и NT-proBNP при последнем визите ЛСС Риоцигуат ИТД (n=232) Плацебо (n=107) Риоцигуат ОТ (n=58) Исходно (дин·с·см -5 ) [СО] 791 [452,6] 834,1 [476,7] 847,8 [548,2] Среднее изменение ЛСС от исходного уровня (дин·с·см -5 ) [СО] -223 [260,1] -8,9 [316,6] -167,8 [320,2] Разница, скорректированная по плацебо (дин·с·см -5 ) 95% ДИ, [значение p] -225,7 от -281,4 до -170,1 [<0,0001] NT-proBNP Риоцигуат ИТД (n = 228) Плацебо (n = 106) Риоцигуат ОТ (n=54) Исходно (нг/л) [СО] 1026,7 [1799,2] 1228,1 [1774,9] 1189,7 [1404,7] Среднее изменение от исходного уровня (нг/л) [СО] -197,9 [1721,3] 232,4 [1011,1] -471,5 [913,0] Разница, скорректированная по плацебо (нг/л) 95% ДИ, [значение p] -431,8 от -781,5 до -82,1 [<0,0001] Изменение функционального класса по ВОЗ Риоцигуат ИТД (n = 254) Плацебо (n = 125) Риоцигуат ОТ (n=63) Улучшение 53 (20,9%) 18 (14,4%) 15 (23,8%) Стабильное состояние 192 (75,6%) 89 (71,2%) 43 (68,3%) Ухудшение 9 (3,6%) 18 (14,4%) 5 (7,9%) значение p 0,0033 У пациентов, получавших риоцигуат, отмечалось значимое увеличение времени до клинического ухудшения по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (p = 0,0046; стратифицированный лог-ранговый критерий) (см. таблицу 7). Таблица 7: Влияние риоцигуата в PATENT-1 на события клинического ухудшения События клинического ухудшения Риоцигуат ИТД (n=254) Плацебо (n=126) Риоцигуат ОТ (n=63) Пациенты с любым клиническим ухудшением 3 (1,2%) 8 (6,3%) 2 (3,2%) Смерть 2 (0,8%) 3 (2,4%) 1 (1,6%) Госпитализации в связи с ЛГ 1 (0,4%) 4 (3,2%) 0 Снижение 6МТХ в связи с ЛГ 1 (0,4%) 2 (1,6%) 1 (1,6%) Стойкое ухудшение функционального класса в связи с ЛГ 0 1 (0,8%) 0 Начало нового лечения ЛГ 1 (0,4%) 5 (4,0%) 1 (1,6%) У пациентов, получавших риоцигуат, отмечалось значимое улучшение по шкале одышки Борга CR 10 (среднее изменение от исходного уровня (СО): риоцигуат -0,4 (2), плацебо 0,1 (2); p = 0,0022). Нежелательные реакции, приводившие к прекращению терапии, отмечались реже в обеих группах риоцигуата, чем в группе плацебо (риоцигуат ИТД 1,0–2,5 мг — 3,1%; риоцигуат ОТ — 1,6%; плацебо — 7,1%). Длительное лечение ЛАГ В открытое расширенное исследование (PATENT-2) включены 396 взрослых пациентов, завершивших PATENT-1. В PATENT-2 средняя (СО) продолжительность лечения в общей группе (без учёта экспозиции в PATENT-1) составила 1375 (772) дней, медиана — 1331 день (диапазон от 1 до 3565 дней). В общей сложности продолжительность экспозиции терапии составила приблизительно 1 год (не менее 48 недель) у 90%, 2 года (не менее 96 недель) у 85% и 3 года (не менее 144 недель) у 70% пациентов. Совокупная экспозиция терапии составила 1491 пациенто-год. Профиль безопасности в исследовании PATENT-2 был сходным с наблюдавшимся в основных клинических исследованиях. На фоне терапии риоцигуатом среднее значение 6МТХ в общей популяции увеличилось на 50 м к 12-му месяцу (n=347), на 46 м к 24-му месяцу (n=311) и на 46 м к 36-му месяцу (n=238) по сравнению с исходным уровнем. Улучшение 6МТХ сохранялось до окончания исследования. В таблице 8 представлена доля пациентов* с изменениями функционального класса по ВОЗ на фоне терапии риоцигуатом по сравнению с исходным уровнем. Таблица 8: PATENT-2: Изменения функционального класса по ВОЗ Изменения функционального класса по ВОЗ (n (%) пациентов) Продолжительность лечения в PATENT-2 Улучшение Стабильное состояние Ухудшение 1 год (n=358) 116 (32%) 222 (62%) 20 (6%) 2 года (n=321) 106 (33%) 189 (59%) 26 (8%) 3 года (n=257) 88 (34%) 147 (57%) 22 (9%) *Пациенты участвовали в исследовании до момента регистрации препарата и появления его в коммерческой продаже в соответствующих странах. Вероятность выживаемости составила 97% через 1 год, 93% через 2 года и 88% через 3 года терапии риоцигуатом. Эффективность у пациентов детского возраста с ЛАГ PATENT-CHILD Безопасность и переносимость риоцигуата при применении 3 раза в сутки в течение 24 недель оценивались в открытом неконтролируемом исследовании у 24 пациентов детского возраста с ЛАГ в возрасте от 6 до менее 18 лет (медиана 9,5 года). В исследование включались только пациенты, получавшие стабильные дозы АРЭ (n=15, 62,5%) или АРЭ + аналог простациклина (АП) (n=9, 37,5%); они продолжали лечение ЛАГ во время исследования. Основной поисковой конечной точкой эффективности исследования являлась переносимость физической нагрузки (6МТХ). Этиологией ЛАГ являлись идиопатическая (n=18, 75,0%), стойкая врождённая ЛАГ, несмотря на закрытие шунта (n=4, 16,7%), наследственная (n=1, 4,2%) и лёгочная гипертензия, ассоциированная с аномалиями развития (n=1, 4,2%). Включены две различные возрастные группы (от ≥ 6 до < 12 лет [n=6] и от ≥ 12 до < 18 лет [n=18]). Исходно большинство пациентов имели функциональный класс II по ВОЗ (n=18, 75%), у одного пациента (4,2%) был функциональный класс I по ВОЗ и у пяти пациентов (20,8%) — функциональный класс III по ВОЗ. Среднее значение 6МТХ исходно составило 442,12 м. Период лечения продолжительностью 24 недели завершён 21 пациентом, 3 пациента выбыли из исследования вследствие нежелательных реакций. У пациентов с оценкой исходно и на 24-й неделе: • среднее изменение 6МТХ от исходного уровня +23,01 м (СО 68,8) (n=19) • функциональный класс по ВОЗ оставался стабильным по сравнению с исходным уровнем (n=21). • медианное изменение NT-proBNP составило -12,05 пг/мл (n=14) Два пациента были госпитализированы в связи с правожелудочковой сердечной недостаточностью Долгосрочные данные получены у 21 пациента, завершившего первые 24 недели терапии в исследовании PATENT-CHILD. Все пациенты продолжали получать риоцигуат в комбинации с АРЭ или АРЭ + АП. Средняя общая продолжительность экспозиции терапии риоцигуатом составила 109,79 ± 80,38 недель (до 311,9 недель), при этом 37,5% (n=9) пациентов получали лечение не менее 104 недель и 8,3% (n=2) — не менее 208 недель. Во время фазы долгосрочного расширения (ДР) у пациентов, продолжавших терапию, отмечалось сохранение улучшения или стабилизация 6МТХ при наблюдаемых средних изменениях от исходного уровня (до начала терапии [PATENT-CHILD]) +5,86 м к 6-му месяцу, -3,43 м к 12-му месяцу, +28,98 м к 18-му месяцу и -11,80 м к 24-му месяцу. Большинство пациентов оставались стабильными в отношении функционального класса II по ВОЗ между исходным уровнем и 24-м месяцем. Клиническое ухудшение наблюдалось у 8 (33,3%) пациентов в общей сложности, включая основную фазу. Госпитализация в связи с правожелудочковой сердечной недостаточностью отмечена у 5 (20,8%) пациентов. Случаев смерти за период наблюдения не зарегистрировано. Пациенты с лёгочной гипертензией, ассоциированной с идиопатическими интерстициальными пневмониями (ЛГ-ИИП) Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование II фазы (RISE-IIP) по оценке эффективности и безопасности риоцигуата у взрослых пациентов с симптоматической лёгочной гипертензией, ассоциированной с идиопатическими интерстициальными пневмониями (ЛГ-ИИП), было досрочно прекращено в связи с повышенным риском смертности и серьёзных нежелательных реакций у пациентов, получавших риоцигуат, а также отсутствием эффективности. Большее число пациентов, принимавших риоцигуат, умерли (11% против 4%) и имели серьёзные нежелательные реакции (37% против 23%) в течение основной фазы. В фазе долгосрочного расширения большее число пациентов, переведённых из группы плацебо на риоцигуат (21%), умерли по сравнению с пациентами, продолжавшими терапию в группе риоцигуата (3%). В связи с этим риоцигуат противопоказан пациентам с лёгочной гипертензией, ассоциированной с идиопатическими интерстициальными пневмониями (см. раздел 4.3).