Adempas

Classe pharmacothérapeutique : antihypertenseurs (antihypertenseurs de l'hypertension artérielle pulmonaire) Code ATC : C02KX05 Mécanisme d'action Le riociguat est un stimulateur de la guanylate cyclase soluble (GCs), enzyme du système cardiopulmonaire et récepteur du monoxyde d'azote (NO). Lorsque le NO se lie à la GCs, l'enzyme catalyse la synthèse de la molécule de signalisation guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Le GMPc intracellulaire joue un rôle important dans la régulation des processus qui influencent le tonus vasculaire, la prolifération, la fibrose et l'inflammation. L'hypertension pulmonaire est associée à une dysfonction endothéliale, à une altération de la synthèse du NO et à une stimulation insuffisante de la voie NO-GCs-GMPc. Le riociguat possède un double mode d'action. Il sensibilise la GCs au NO endogène en stabilisant la liaison NO-GCs. Le riociguat stimule également directement la GCs indépendamment du NO. Le riociguat restaure la voie NO-GCs-GMPc et conduit à une production accrue de GMPc. Effets pharmacodynamiques Le riociguat restaure la voie NO-GCs-GMPc, entraînant une amélioration significative de l'hémodynamique vasculaire pulmonaire et une augmentation de la capacité à l'effort. Il existe une relation directe entre la concentration plasmatique de riociguat et les paramètres hémodynamiques tels que la résistance vasculaire systémique et pulmonaire, la pression artérielle systolique et le débit cardiaque. Efficacité et sécurité cliniques Efficacité chez les patients adultes atteints d'HTP-TEC Une étude de phase III randomisée, en double aveugle, multinationale, contrôlée contre placebo (CHEST-1) a été menée chez 261 patients adultes atteints d'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) inopérable (72 %) ou d'HTP-TEC persistante ou récidivante après endartériectomie pulmonaire (EAP ; 28 %). Au cours des 8 premières semaines, le riociguat a été titré toutes les 2 semaines en fonction de la pression artérielle systolique du patient et des signes ou symptômes d'hypotension jusqu'à la dose individuelle optimale (intervalle de 0,5 mg à 2,5 mg 3 fois par jour), qui a ensuite été maintenue pendant 8 semaines supplémentaires. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la variation, ajustée par rapport au placebo, par rapport à l'inclusion de la distance parcourue lors du test de marche de 6 minutes (DTM6) à la dernière visite (semaine 16). À la dernière visite, l'augmentation de la DTM6 chez les patients traités par riociguat était de 46 m (intervalle de confiance (IC) à 95 % : 25 m à 67 m ; p<0,0001) par rapport au placebo. Les résultats étaient cohérents dans les principaux sous-groupes évalués (analyse en ITT, voir tableau 2). Tableau 2 : Effets du riociguat sur la DTM6 dans CHEST-1 à la dernière visite Population totale de patients Riociguat (n=173) Placebo (n=88) Inclusion (m) [ET] 342 [82] / 356 [75] Variation moyenne par rapport à l'inclusion (m) [ET] 39 [79] / -6 [84] Différence ajustée par rapport au placebo (m) IC à 95 %, [valeur p] 46 ; 25 à 67 [<0,0001] Population de patients en CF III Riociguat (n=107) / Placebo (n=60) Inclusion (m) [ET] 326 [81] / 345 [73] Variation moyenne par rapport à l'inclusion (m) [ET] 38 [75] / -17 [95] Différence ajustée par rapport au placebo (m) IC à 95 % 56 ; 29 à 83 Population de patients en CF II Riociguat (n=55) / Placebo (n=25) Inclusion (m) [ET] 387 [59] / 386 [64] Variation moyenne par rapport à l'inclusion (m) [ET] 45 [82] / 20 [51] Différence ajustée par rapport au placebo (m) IC à 95 % 25 ; -10 à 61 Population de patients inopérables Riociguat (n=121) / Placebo (n=68) Inclusion (m) [ET] 335 [83] / 351 [75] Variation moyenne par rapport à l'inclusion (m) [ET] 44 [84] / -8 [88] Différence ajustée par rapport au placebo (m) IC à 95 % 54 ; 29 à 79 Population de patients atteints d'HTP-TEC après EAP Riociguat (n=52) / Placebo (n=20) Inclusion (m) [ET] 360 [78] / 374 [72] Variation moyenne par rapport à l'inclusion (m) [ET] 27 [68] / 1,8 [73] Différence ajustée par rapport au placebo (m) IC à 95 % 27 ; -10 à 63 L'amélioration de la capacité à l'effort s'est accompagnée d'une amélioration de plusieurs critères secondaires cliniquement pertinents. Ces résultats étaient en accord avec les améliorations d'autres paramètres hémodynamiques. Tableau 3 : Effets du riociguat dans CHEST-1 sur la RVP, le NT-proBNP et la classe fonctionnelle OMS à la dernière visite RVP Riociguat (n=151) / Placebo (n=82) Inclusion (dyn·s·cm-5) [ET] 790,7 [431,6] / 779,3 [400,9] Variation moyenne par rapport à l'inclusion (dyn·s·cm-5) [ET] -225,7 [247,5] / 23,1 [273,5] Différence ajustée par rapport au placebo (dyn·s·cm-5) IC à 95 %, [valeur p] -246,4 ; -303,3 à -189,5 [<0,0001] NT-proBNP Riociguat (n=150) / Placebo (n=73) Inclusion (ng/L) [ET] 1508,3 [2337,8] / 1705,8 [2567,2] Variation moyenne par rapport à l'inclusion (ng/L) [ET] -290,7 [1716,9] / 76,4 [1446,6] Différence ajustée par rapport au placebo (ng/L) IC à 95 %, [valeur p] -444,0 ; -843,0 à -45,0 [<0,0001] Variation de la classe fonctionnelle OMS Riociguat (n=173) / Placebo (n=87) Améliorée 57 (32,9 %) / 13 (14,9 %) Stable 107 (61,8 %) / 68 (78,2 %) Détériorée 9 (5,2 %) / 6 (6,9 %) valeur p 0,0026 RVP = résistance vasculaire pulmonaire Les effets indésirables conduisant à l'arrêt du traitement sont survenus à une fréquence similaire dans les deux groupes de traitement (titration individuelle de la dose (TID) de riociguat 1,0-2,5 mg, 2,9 % ; placebo, 2,3 %). Traitement à long terme de l'HTP-TEC Une étude d'extension en ouvert (CHEST-2) a inclus 237 patients adultes ayant terminé CHEST-1. À la fin de l'étude, la durée moyenne (ET) du traitement dans le groupe total était de 1285 (709) jours et la durée médiane de 1174 jours (de 15 à 3512 jours). Au total, 221 patients (93,2 %) avaient une durée de traitement d'environ 1 an (au moins 48 semaines), 205 patients (86,5 %) d'environ 2 ans (au moins 96 semaines) et 142 patients (59,9 %) d'environ 3 ans (au moins 144 semaines). L'exposition au traitement était de 834 années-personnes au total. Le profil de sécurité dans CHEST-2 était similaire à celui observé dans les essais pivots. Après traitement par riociguat, la DTM6 moyenne s'est améliorée dans la population globale de 53 m à 12 mois (n=208), 48 m à 24 mois (n=182) et 49 m à 36 mois (n=117) par rapport à l'inclusion. Les améliorations de la DTM6 ont persisté jusqu'à la fin de l'étude. Le tableau 4 présente la proportion de patients* ayant présenté des modifications de la classe fonctionnelle OMS au cours du traitement par riociguat par rapport à l'inclusion. Tableau 4 : CHEST-2 : Modifications de la classe fonctionnelle OMS Modifications de la classe fonctionnelle OMS (n (%) de patients) Durée du traitement dans CHEST-2 Améliorée / Stable / Aggravée 1 an (n=217) 100 (46 %) / 109 (50 %) / 6 (3 %) 2 ans (n=193) 76 (39 %) / 111 (58 %) / 5 (3 %) 3 ans (n=128) 48 (38 %) / 65 (51 %) / 14 (11 %) *Les patients ont participé à l'étude jusqu'à ce que le médicament soit autorisé et commercialisé dans leur pays. La probabilité de survie était de 97 % après 1 an, 93 % après 2 ans et 89 % après 3 ans de traitement par riociguat. Efficacité chez les patients adultes atteints d'HTAP Une étude de phase III randomisée, en double aveugle, multinationale, contrôlée contre placebo (PATENT-1) a été menée chez 443 patients adultes atteints d'HTAP (titration individuelle de la dose de riociguat jusqu'à 2,5 mg 3 fois par jour : n=254, placebo : n=126, titration de dose « plafonnée » (TP) de riociguat jusqu'à 1,5 mg (bras de dose exploratoire, aucun test statistique réalisé ; n=63)). Les patients étaient soit naïfs de traitement (50 %), soit prétraités par ARE (43 %) ou par un analogue de la prostacycline (inhalé (iloprost), oral (béraprost) ou sous-cutané (tréprostinil) ; 7 %) et avaient été diagnostiqués avec une HTAP idiopathique ou héréditaire (63,4 %), une HTAP associée à une connectivite (25,1 %) et à une cardiopathie congénitale (7,9 %). Au cours des 8 premières semaines, le riociguat a été titré toutes les 2 semaines en fonction de la pression artérielle systolique du patient et des signes ou symptômes d'hypotension jusqu'à la dose individuelle optimale (intervalle de 0,5 mg à 2,5 mg 3 fois par jour), qui a ensuite été maintenue pendant 4 semaines supplémentaires. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la variation, ajustée par rapport au placebo, par rapport à l'inclusion de la DTM6 à la dernière visite (semaine 12). À la dernière visite, l'augmentation de la DTM6 avec la titration individuelle de la dose (TID) de riociguat était de 36 m (IC à 95 % : 20 m à 52 m ; p<0,0001) par rapport au placebo. Les patients naïfs de traitement (n=189) se sont améliorés de 38 m, et les patients prétraités (n=191) de 36 m (analyse en ITT, voir tableau 5). Une analyse exploratoire complémentaire en sous-groupes a révélé un effet du traitement de 26 m (IC à 95 % : 5 m à 46 m) chez les patients prétraités par ARE (n=167) et un effet de 101 m (IC à 95 % : 27 m à 176 m) chez les patients prétraités par analogues de la prostacycline (n=27). Tableau 5 : Effets du riociguat sur la DTM6 dans PATENT-1 à la dernière visite Population totale de patients Riociguat TID (n=254) / Placebo (n=126) / Riociguat TP (n=63) Inclusion (m) [ET] 361 [68] / 368 [75] / 363 [67] Variation moyenne par rapport à l'inclusion (m) [ET] 30 [66] / -6 [86] / 31 [79] Différence ajustée par rapport au placebo (m) IC à 95 %, [valeur p] 36 ; 20 à 52 [<0,0001] Patients en CF III Riociguat TID (n=140) / Placebo (n=58) / Riociguat TP (n=39) Inclusion (m) [ET] 338 [70] / 347 [78] / 351 [68] Variation moyenne par rapport à l'inclusion (m) [ET] 31 [64] / -27 [98] / 29 [94] Différence ajustée par rapport au placebo (m) IC à 95 % 58 ; 35 à 81 Patients en CF II Riociguat TID (n=108) / Placebo (n=60) / Riociguat TP (n=19) Inclusion (m) [ET] 392 [51] / 393 [61] / 378 [64] Variation moyenne par rapport à l'inclusion (m) [ET] 29 [69] / 19 [63] / 43 [50] Différence ajustée par rapport au placebo (m) IC à 95 % 10 ; -11 à 31 Population de patients naïfs de traitement Riociguat TID (n=123) / Placebo (n=66) / Riociguat TP (n=32) Inclusion (m) [ET] 370 [66] / 360 [80] / 347 [72] Variation moyenne par rapport à l'inclusion (m) [ET] 32 [74] / -6 [88] / 49 [47] Différence ajustée par rapport au placebo (m) IC à 95 % 38 ; 14 à 62 Population de patients prétraités Riociguat TID (n=131) / Placebo (n=60) / Riociguat TP (n=31) Inclusion (m) [ET] 353 [69] / 376 [68] / 380 [57] Variation moyenne par rapport à l'inclusion (m) [ET] 27 [58] / -5 [83] / 12 [100] Différence ajustée par rapport au placebo (m) IC à 95 % 36 ; 15 à 56 L'amélioration de la capacité à l'effort s'est accompagnée d'une amélioration cohérente de plusieurs critères secondaires cliniquement pertinents. Ces résultats étaient en accord avec les améliorations d'autres paramètres hémodynamiques (voir tableau 6). Tableau 6 : Effets du riociguat dans PATENT-1 sur la RVP et le NT-proBNP à la dernière visite RVP Riociguat TID (n=232) / Placebo (n=107) / Riociguat TP (n=58) Inclusion (dyn·s·cm-5) [ET] 791 [452,6] / 834,1 [476,7] / 847,8 [548,2] Variation moyenne par rapport à la RVP à l'inclusion (dyn·s·cm-5) [ET] -223 [260,1] / -8,9 [316,6] / -167,8 [320,2] Différence ajustée par rapport au placebo (dyn·s·cm-5) IC à 95 %, [valeur p] -225,7 ; -281,4 à -170,1 [<0,0001] NT-proBNP Riociguat TID (n=228) / Placebo (n=106) / Riociguat TP (n=54) Inclusion (ng/L) [ET] 1 026,7 [1 799,2] / 1 228,1 [1 774,9] / 1 189,7 [1 404,7] Variation moyenne par rapport à l'inclusion (ng/L) [ET] -197,9 [1721,3] / 232,4 [1011,1] / -471,5 [913,0] Différence ajustée par rapport au placebo (ng/L) IC à 95 %, [valeur p] -431,8 ; -781,5 à -82,1 [<0,0001] Variation de la classe fonctionnelle OMS Riociguat TID (n=254) / Placebo (n=125) / Riociguat TP (n=63) Améliorée 53 (20,9 %) / 18 (14,4 %) / 15 (23,8 %) Stable 192 (75,6 %) / 89 (71,2 %) / 43 (68,3 %) Détériorée 9 (3,6 %) / 18 (14,4 %) / 5 (7,9 %) valeur p 0,0033 Les patients traités par riociguat ont présenté un retard significatif du délai jusqu'à l'aggravation clinique par rapport aux patients traités par placebo (p = 0,0046 ; test du log-rank stratifié) (voir tableau 7). Tableau 7 : Effets du riociguat dans PATENT-1 sur les événements d'aggravation clinique Événements d'aggravation clinique Riociguat TID (n=254) / Placebo (n=126) / Riociguat TP (n=63) Patients avec une aggravation clinique quelconque 3 (1,2 %) / 8 (6,3 %) / 2 (3,2 %) Décès 2 (0,8 %) / 3 (2,4 %) / 1 (1,6 %) Hospitalisations dues à l'HTP 1 (0,4 %) / 4 (3,2 %) / 0 Diminution de la DTM6 due à l'HTP 1 (0,4 %) / 2 (1,6 %) / 1 (1,6 %) Aggravation persistante de la classe fonctionnelle due à l'HTP 0 / 1 (0,8 %) / 0 Instauration d'un nouveau traitement de l'HTP 1 (0,4 %) / 5 (4,0 %) / 1 (1,6 %) Les patients traités par riociguat ont présenté une amélioration significative du score de dyspnée Borg CR 10 (variation moyenne par rapport à l'inclusion (ET) : riociguat -0,4 (2), placebo 0,1 (2) ; p = 0,0022). Les effets indésirables conduisant à l'arrêt du traitement sont survenus moins fréquemment dans les deux groupes traités par riociguat que dans le groupe placebo (riociguat TID 1,0-2,5 mg, 3,1 % ; riociguat TP 1,6 % ; placebo, 7,1 %). Traitement à long terme de l'HTAP Une étude d'extension en ouvert (PATENT-2) a inclus 396 patients adultes ayant terminé PATENT-1. Dans PATENT-2, la durée moyenne (ET) du traitement dans le groupe total (sans inclure l'exposition dans PATENT-1) était de 1375 (772) jours et la durée médiane de 1331 jours (de 1 à 3565 jours). Au total, l'exposition au traitement était d'environ 1 an (au moins 48 semaines) pour 90 %, 2 ans (au moins 96 semaines) pour 85 % et 3 ans (au moins 144 semaines) pour 70 % des patients. L'exposition au traitement était de 1491 années-personnes au total. Le profil de sécurité dans PATENT-2 était similaire à celui observé dans les essais pivots. Après traitement par riociguat, la DTM6 moyenne s'est améliorée dans la population globale de 50 m à 12 mois (n=347), 46 m à 24 mois (n=311) et 46 m à 36 mois (n=238) par rapport à l'inclusion. Les améliorations de la DTM6 ont persisté jusqu'à la fin de l'étude. Le tableau 8 présente la proportion de patients* ayant présenté des modifications de la classe fonctionnelle OMS au cours du traitement par riociguat par rapport à l'inclusion. Tableau 8 : PATENT-2 : Modifications de la classe fonctionnelle OMS Modifications de la classe fonctionnelle OMS (n(%) de patients) Durée du traitement dans PATENT-2 Améliorée / Stable / Aggravée 1 an (n=358) 116 (32 %) / 222 (62 %) / 20 (6 %) 2 ans (n=321) 106 (33 %) / 189 (59 %) / 26 (8 %) 3 ans (n=257) 88 (34 %) / 147 (57 %) / 22 (9 %) *Les patients ont participé à l'étude jusqu'à ce que le médicament de l'étude soit autorisé et commercialisé dans leur pays. La probabilité de survie était de 97 % après 1 an, 93 % après 2 ans et 88 % après 3 ans de traitement par riociguat. Efficacité chez les patients pédiatriques atteints d'HTAP PATENT-CHILD La sécurité et la tolérance du riociguat administré 3 fois par jour pendant 24 semaines ont été évaluées dans une étude en ouvert non contrôlée chez 24 patients pédiatriques atteints d'HTAP âgés de 6 à moins de 18 ans (médiane 9,5 ans). Seuls les patients recevant des doses stables d'ARE (n=15, 62,5 %) ou d'ARE + analogue de la prostacycline (APC) (n=9, 37,5 %) ont été inclus, et ils ont poursuivi leur traitement de l'HTAP pendant l'étude. Le principal critère exploratoire d'efficacité de l'étude était la capacité à l'effort (DTM6). Les étiologies de l'HTAP étaient idiopathique (n=18, 75,0 %), HTAP congénitale persistante malgré la fermeture du shunt (n=4, 16,7 %), héréditaire (n=1, 4,2 %) et hypertension pulmonaire associée à des anomalies du développement (n=1, 4,2 %). Deux groupes d'âge distincts ont été inclus (≥ 6 à < 12 ans [n=6] et ≥ 12 à < 18 ans [n=18]). À l'inclusion, la majorité des patients étaient en classe fonctionnelle OMS II (n=18, 75 %), un patient (4,2 %) était en classe fonctionnelle OMS I et cinq patients (20,8 %) étaient en classe fonctionnelle OMS III. La DTM6 moyenne à l'inclusion était de 442,12 m. La période de traitement de 24 semaines a été achevée par 21 patients, tandis que 3 patients se sont retirés de l'étude en raison d'effets indésirables. Pour les patients ayant des évaluations à l'inclusion et à la semaine 24 : • variation moyenne de la DTM6 par rapport à l'inclusion : +23,01 m (ET 68,8) (n=19) • la classe fonctionnelle OMS est restée stable par rapport à l'inclusion (n=21). • variation médiane du NT-proBNP : -12,05 pg/mL (n=14) Deux patients ont été hospitalisés pour insuffisance cardiaque droite. Des données à long terme ont été générées chez 21 patients ayant terminé les 24 premières semaines de traitement dans PATENT-CHILD. Tous les patients ont continué à recevoir du riociguat en association soit avec un ARE, soit avec un ARE + APC. La durée moyenne globale d'exposition au traitement par riociguat était de 109,79 ± 80,38 semaines (jusqu'à 311,9 semaines), avec 37,5 % (n=9) des patients traités pendant au moins 104 semaines et 8,3 % (n=2) pendant au moins 208 semaines. Pendant la phase d'extension à long terme (ELT), des améliorations ou une stabilisation de la DTM6 ont été maintenues chez les patients sous traitement, avec des variations moyennes observées par rapport à l'inclusion (avant le début du traitement [PATENT-CHILD]) de +5,86 m au mois 6, -3,43 m au mois 12, +28,98 m au mois 18 et -11,80 m au mois 24. Une majorité de patients sont restés stables en classe fonctionnelle OMS II entre l'inclusion et le mois 24. Une aggravation clinique a été observée chez 8 (33,3 %) patients au total, y compris pendant la phase principale. Une hospitalisation pour insuffisance cardiaque droite a été rapportée chez 5 (20,8 %) patients. Aucun décès n'est survenu pendant la période d'observation. Patients atteints d'hypertension pulmonaire associée à des pneumopathies interstitielles idiopathiques (HTP-PII) Une étude de phase II randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (RISE-IIP) visant à évaluer l'efficacité et la sécurité du riociguat chez les patients adultes atteints d'hypertension pulmonaire symptomatique associée à des pneumopathies interstitielles idiopathiques (HTP-PII) a été interrompue prématurément en raison d'un risque accru de mortalité et d'effets indésirables graves chez les patients traités par riociguat et d'un manque d'efficacité. Davantage de patients sous riociguat sont décédés (11 % contre 4 %) et ont présenté des effets indésirables graves (37 % contre 23 %) pendant la phase principale. Dans l'extension à long terme, davantage de patients ayant changé du groupe placebo vers le riociguat (21 %) sont décédés que ceux ayant poursuivi dans le groupe riociguat (3 %). Le riociguat est donc contre-indiqué chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire associée à des pneumopathies interstitielles idiopathiques (voir rubrique 4.3).