ADEMPAS 0,5 mg comprimidos recubiertos con pelicula

Grupo farmacoterapéutico: Antihipertensivos (antihipertensivos para la hipertensión arterial pulmonar) Código ATC: C02KX05 Mecanismo de acción Riociguat es un estimulador de la guanilato ciclasa soluble (GCs), una enzima del sistema cardiopulmonar y receptor del óxido nítrico (NO). Cuando el NO se une a la GCs, la enzima cataliza la síntesis de la molécula señalizadora guanosina monofosfato cíclico (GMPc). El GMPc intracelular desempeña un papel importante en la regulación de procesos que influyen en el tono vascular, la proliferación, la fibrosis y la inflamación. La hipertensión pulmonar se asocia a disfunción endotelial, alteración de la síntesis de NO y estimulación insuficiente de la vía NO-GCs-GMPc. Riociguat tiene un mecanismo de acción dual. Sensibiliza la GCs al NO endógeno mediante la estabilización de la unión NO-GCs. Asimismo, estimula directamente la GCs con independencia del NO. Riociguat restaura la vía NO-GCs-GMPc y produce un aumento de la generación de GMPc. Efectos farmacodinámicos Riociguat restaura la vía NO-GCs-GMPc, lo que conlleva una mejoría significativa de la hemodinámica vascular pulmonar y un incremento de la capacidad de ejercicio. Existe una relación directa entre la concentración plasmática de riociguat y los parámetros hemodinámicos como la resistencia vascular sistémica y pulmonar, la presión arterial sistólica y el gasto cardíaco. Eficacia clínica y seguridad Eficacia en pacientes adultos con HPTEC Se llevó a cabo un estudio fase III aleatorizado, doble ciego, multinacional y controlado con placebo (CHEST-1) en 261 pacientes adultos con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) inoperable (72 %) o HPTEC persistente o recurrente tras endarterectomía pulmonar (EAP; 28 %). Durante las primeras 8 semanas, la dosis de riociguat se ajustó cada 2 semanas en función de la presión arterial sistólica del paciente y de los signos o síntomas de hipotensión, hasta alcanzar la dosis individual óptima (intervalo de 0,5 mg a 2,5 mg 3 veces al día), que se mantuvo durante otras 8 semanas. La variable principal del estudio fue el cambio respecto al valor basal, ajustado por placebo, de la distancia recorrida en la prueba de la marcha de 6 minutos (PM6M) en la última visita (semana 16). En la última visita, el incremento de la PM6M en los pacientes tratados con riociguat fue de 46 m (intervalo de confianza (IC) del 95 %: 25 m a 67 m; p<0,0001) frente a placebo. Los resultados fueron consistentes en los principales subgrupos evaluados (análisis ITT, véase la tabla 2). Tabla 2: Efectos de riociguat sobre la PM6M en CHEST-1 en la última visita Población total de pacientes Riociguat (n=173) Placebo (n=88) Basal (m) [DE] 342 [82] 356 [75] Cambio medio respecto al basal (m) [DE] 39 [79] -6 [84] Diferencia ajustada por placebo (m) IC 95 %, [valor p] 46 25 a 67 [<0,0001] Población de pacientes en CF III Riociguat (n=107) Placebo (n=60) Basal (m) [DE] 326 [81] 345 [73] Cambio medio respecto al basal (m) [DE] 38 [75] -17 [95] Diferencia ajustada por placebo (m) IC 95 % 56 29 a 83 Población de pacientes en CF II Riociguat (n=55) Placebo (n=25) Basal (m) [DE] 387 [59] 386 [64] Cambio medio respecto al basal (m) [DE] 45 [82] 20 [51] Diferencia ajustada por placebo (m) IC 95 % 25 -10 a 61 Población de pacientes inoperables Riociguat (n=121) Placebo (n=68) Basal (m) [DE] 335 [83] 351 [75] Cambio medio respecto al basal (m) [DE] 44 [84] -8 [88] Diferencia ajustada por placebo (m) IC 95 % 54 29 a 79 Población de pacientes con HPTEC tras EAP Riociguat (n=52) Placebo (n=20) Basal (m) [DE] 360 [78] 374 [72] Cambio medio respecto al basal (m) [DE] 27 [68] 1,8 [73] Diferencia ajustada por placebo (m) IC 95 % 27 -10 a 63 La mejoría de la capacidad de ejercicio se acompañó de una mejoría en múltiples variables secundarias clínicamente relevantes. Estos hallazgos fueron consistentes con las mejorías en parámetros hemodinámicos adicionales. Tabla 3: Efectos de riociguat en CHEST-1 sobre la RVP, NT-proBNP y la clase funcional de la OMS en la última visita RVP Riociguat (n=151) Placebo (n=82) Basal (dyn·s·cm -5 ) [DE] 790,7 [431,6] 779,3 [400,9] Cambio medio respecto al basal (dyn·s·cm -5 ) [DE] -225,7 [247,5] 23,1 [273,5] Diferencia ajustada por placebo (dyn·s·cm -5 ) IC 95 %, [valor p] -246,4 –303,3 a –189,5 [<0,0001] NT-proBNP Riociguat (n=150) Placebo (n=73) Basal (ng/L) [DE] 1508,3 [2337,8] 1705,8 [2567,2] Cambio medio respecto al basal (ng/L) [DE] -290,7 [1716,9] 76,4 [1446,6] Diferencia ajustada por placebo (ng/L) IC 95 %, [valor p] -444,0 -843,0 a -45,0 [<0,0001] Cambio en la clase funcional de la OMS Riociguat (n=173) Placebo (n=87) Mejoría 57 (32,9 %) 13 (14,9 %) Estable 107 (61,8 %) 68 (78,2 %) Empeoramiento 9 (5,2 %) 6 (6,9 %) Valor p 0,0026 RVP= resistencia vascular pulmonar Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento se produjeron con una frecuencia similar en ambos grupos de tratamiento (titulación individual de dosis (TID) de riociguat 1,0-2,5 mg, 2,9 %; placebo, 2,3 %). Tratamiento a largo plazo de la HPTEC Un estudio de extensión abierto (CHEST-2) incluyó a 237 pacientes adultos que habían completado el CHEST-1. Al final del estudio, la duración media (DE) del tratamiento en el grupo total fue de 1285 (709) días y la duración mediana fue de 1174 días (intervalo de 15 a 3512 días). En total, 221 pacientes (93,2 %) tuvieron una duración del tratamiento aproximada de 1 año (al menos 48 semanas), 205 pacientes (86,5 %) aproximada de 2 años (al menos 96 semanas) y 142 pacientes (59,9 %) aproximada de 3 años (al menos 144 semanas). La exposición al tratamiento fue de 834 personas-año en total. El perfil de seguridad en CHEST-2 fue similar al observado en los ensayos pivotales. Tras el tratamiento con riociguat, la PM6M media mejoró en la población global en 53 m a los 12 meses (n=208), 48 m a los 24 meses (n=182) y 49 m a los 36 meses (n=117) respecto al valor basal. Las mejorías en la PM6M se mantuvieron hasta el final del estudio. La tabla 4 muestra la proporción de pacientes* con cambios en la clase funcional de la OMS durante el tratamiento con riociguat respecto al valor basal. Tabla 4: CHEST-2: cambios en la clase funcional de la OMS Cambios en la clase funcional de la OMS (n (%) de pacientes) Duración del tratamiento en CHEST-2 Mejoría Estable Empeoramiento 1 año (n=217) 100 (46 %) 109 (50 %) 6 (3 %) 2 años (n=193) 76 (39 %) 111 (58 %) 5 (3 %) 3 años (n=128) 48 (38 %) 65 (51 %) 14 (11 %) *Los pacientes participaron en el estudio hasta que el medicamento fue autorizado y comercializado en sus países. La probabilidad de supervivencia fue del 97 % al cabo de 1 año, del 93 % al cabo de 2 años y del 89 % al cabo de 3 años de tratamiento con riociguat. Eficacia en pacientes adultos con HAP Se llevó a cabo un estudio fase III aleatorizado, doble ciego, multinacional y controlado con placebo (PATENT-1) en 443 pacientes adultos con HAP (titulación individual de dosis de riociguat hasta 2,5 mg 3 veces al día: n=254, placebo: n=126, titulación de dosis "limitada" (TL) de riociguat hasta 1,5 mg (brazo de dosis exploratorio, sin pruebas estadísticas; n=63)). Los pacientes no habían recibido tratamiento previo (50 %) o habían sido pretratados con ARE (43 %) o un análogo de prostaciclina (inhalado (iloprost), oral (beraprost) o subcutáneo (treprostinil); 7 %), y habían sido diagnosticados de HAP idiopática o hereditaria (63,4 %), HAP asociada a enfermedad del tejido conjuntivo (25,1 %) y cardiopatía congénita (7,9 %). Durante las primeras 8 semanas, la dosis de riociguat se ajustó cada 2 semanas en función de la presión arterial sistólica del paciente y de los signos o síntomas de hipotensión, hasta alcanzar la dosis individual óptima (intervalo de 0,5 mg a 2,5 mg 3 veces al día), que se mantuvo durante otras 4 semanas. La variable principal del estudio fue el cambio respecto al valor basal, ajustado por placebo, de la PM6M en la última visita (semana 12). En la última visita, el incremento de la PM6M con la titulación individual de dosis (TID) de riociguat fue de 36 m (IC 95 %: 20 m a 52 m; p<0,0001) frente a placebo. Los pacientes sin tratamiento previo (n=189) mejoraron 38 m, y los pacientes pretratados (n=191) 36 m (análisis ITT, véase la tabla 5). Otros análisis exploratorios de subgrupos revelaron un efecto del tratamiento de 26 m (IC 95 %: 5 m a 46 m) en pacientes pretratados con ARE (n=167) y un efecto del tratamiento de 101 m (IC 95 %: 27 m a 176 m) en pacientes pretratados con análogos de prostaciclina (n=27). Tabla 5: Efectos de riociguat sobre la PM6M en PATENT-1 en la última visita Población total de pacientes Riociguat TID (n=254) Placebo (n=126) Riociguat TL (n=63) Basal (m) [DE] 361 [68] 368 [75] 363 [67] Cambio medio respecto al basal (m) [DE] 30 [66] -6 [86] 31 [79] Diferencia ajustada por placebo (m) IC 95 %, [valor p] 36 20 a 52 [<0,0001] Pacientes en CF III Riociguat TID (n=140) Placebo (n=58) Riociguat TL (n=39) Basal (m) [DE] 338 [70] 347 [78] 351 [68] Cambio medio respecto al basal (m) [DE] 31 [64] -27 [98] 29 [94] Diferencia ajustada por placebo (m) IC 95 % 58 35 a 81 Pacientes en CF II Riociguat TID (n=108) Placebo (n=60) Riociguat TL (n=19) Basal (m) [DE] 392 [51] 393 [61] 378 [64] Cambio medio respecto al basal (m) [DE] 29 [69] 19 [63] 43 [50] Diferencia ajustada por placebo (m) IC 95 % 10 -11 a 31 Población de pacientes sin tratamiento previo Riociguat TID (n=123) Placebo (n=66) Riociguat TL (n=32) Basal (m) [DE] 370 [66] 360 [80] 347 [72] Cambio medio respecto al basal (m) [DE] 32 [74] -6 [88] 49 [47] Diferencia ajustada por placebo (m) IC 95 % 38 14 a 62 Población de pacientes pretratados Riociguat TID (n=131) Placebo (n=60) Riociguat TL (n=31) Basal (m) [DE] 353 [69] 376 [68] 380 [57] Cambio medio respecto al basal (m) [DE] 27 [58] -5 [83] 12 [100] Diferencia ajustada por placebo (m) IC 95 % 36 15 a 56 La mejoría de la capacidad de ejercicio se acompañó de una mejoría consistente en múltiples variables secundarias clínicamente relevantes. Estos hallazgos fueron consistentes con las mejorías en parámetros hemodinámicos adicionales (véase la tabla 6). Tabla 6: Efectos de riociguat en PATENT-1 sobre la RVP y NT-proBNP en la última visita RVP Riociguat TID (n=232) Placebo (n=107) Riociguat TL (n=58) Basal (dyn·s·cm -5 ) [DE] 791 [452,6] 834,1 [476,7] 847,8 [548,2] Cambio medio respecto al basal de la RVP (dyn·s·cm -5 ) [DE] -223 [260,1] -8,9 [316,6] -167,8 [320,2] Diferencia ajustada por placebo (dyn·s·cm -5 ) IC 95 %, [valor p] -225,7 -281,4 a -170,1 [<0,0001] NT-proBNP Riociguat TID (n = 228) Placebo (n = 106) Riociguat TL (n=54) Basal (ng/L) [DE] 1.026,7 [1.799,2] 1.228,1 [1.774,9] 1.189,7 [1.404,7] Cambio medio respecto al basal (ng/L) [DE] -197,9 [1721,3] 232,4 [1011,1] -471,5 [913,0] Diferencia ajustada por placebo (ng/L) IC 95 %, [valor p] -431,8 -781,5 a -82,1 [<0,0001] Cambio en la clase funcional de la OMS Riociguat TID (n = 254) Placebo (n = 125) Riociguat TL (n=63) Mejoría 53 (20,9 %) 18 (14,4 %) 15 (23,8 %) Estable 192 (75,6 %) 89 (71,2 %) 43 (68,3 %) Empeoramiento 9 (3,6 %) 18 (14,4 %) 5 (7,9 %) Valor p 0,0033 Los pacientes tratados con riociguat experimentaron un retraso significativo en el tiempo hasta el empeoramiento clínico frente a los tratados con placebo (p = 0,0046; prueba de log-rank estratificada) (véase la tabla 7). Tabla 7: Efectos de riociguat en PATENT-1 sobre los acontecimientos de empeoramiento clínico Acontecimientos de empeoramiento clínico Riociguat TID (n=254) Placebo (n=126) Riociguat TL (n=63) Pacientes con cualquier empeoramiento clínico 3 (1,2 %) 8 (6,3 %) 2 (3,2 %) Muerte 2 (0,8 %) 3 (2,4 %) 1 (1,6 %) Hospitalizaciones por HP 1 (0,4 %) 4 (3,2 %) 0 Disminución de la PM6M por HP 1 (0,4 %) 2 (1,6 %) 1 (1,6 %) Empeoramiento persistente de la clase funcional por HP 0 1 (0,8 %) 0 Inicio de nuevo tratamiento para la HP 1 (0,4 %) 5 (4,0 %) 1 (1,6 %) Los pacientes tratados con riociguat mostraron una mejoría significativa en la puntuación de disnea de Borg CR 10 (cambio medio respecto al basal (DE): riociguat -0,4 (2), placebo 0,1 (2); p = 0,0022). Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento ocurrieron con menor frecuencia en ambos grupos de tratamiento con riociguat que en el grupo placebo (TID de riociguat 1,0-2,5 mg, 3,1 %; TL de riociguat, 1,6 %; placebo, 7,1 %). Tratamiento a largo plazo de la HAP Un estudio de extensión abierto (PATENT-2) incluyó a 396 pacientes adultos que habían completado el PATENT-1. En PATENT-2, la duración media (DE) del tratamiento en el grupo total (sin incluir la exposición en PATENT-1) fue de 1375 (772) días y la duración mediana fue de 1331 días (intervalo de 1 a 3565 días). En total, la exposición al tratamiento fue aproximadamente de 1 año (al menos 48 semanas) en el 90 %, de 2 años (al menos 96 semanas) en el 85 % y de 3 años (al menos 144 semanas) en el 70 % de los pacientes. La exposición al tratamiento fue de 1491 personas-año en total. El perfil de seguridad en PATENT-2 fue similar al observado en los ensayos pivotales. Tras el tratamiento con riociguat, la PM6M media mejoró en la población global en 50 m a los 12 meses (n=347), 46 m a los 24 meses (n=311) y 46 m a los 36 meses (n=238) respecto al valor basal. Las mejorías en la PM6M se mantuvieron hasta el final del estudio. La tabla 8 muestra la proporción de pacientes* con cambios en la clase funcional de la OMS durante el tratamiento con riociguat respecto al valor basal. Tabla 8: PATENT-2: cambios en la clase funcional de la OMS Cambios en la clase funcional de la OMS (n(%) de pacientes) Duración del tratamiento en PATENT-2 Mejoría Estable Empeoramiento 1 año (n=358) 116 (32 %) 222 (62 %) 20 (6 %) 2 años (n=321) 106 (33 %) 189 (59 %) 26 (8 %) 3 años (n=257) 88 (34 %) 147 (57 %) 22 (9 %) *Los pacientes participaron en el estudio hasta que el medicamento del estudio fue autorizado y comercializado en sus países. La probabilidad de supervivencia fue del 97 % al cabo de 1 año, del 93 % al cabo de 2 años y del 88 % al cabo de 3 años de tratamiento con riociguat. Eficacia en pacientes pediátricos con HAP PATENT-CHILD La seguridad y tolerabilidad de riociguat 3 veces al día durante 24 semanas se evaluó en un estudio abierto no controlado en 24 pacientes pediátricos con HAP de edades comprendidas entre 6 y menos de 18 años (mediana de 9,5 años). Solo se incluyeron pacientes que recibían dosis estables de ARE (n=15, 62,5 %) o ARE + análogo de prostaciclina (APC) (n=9, 37,5 %) y mantuvieron su tratamiento para la HAP durante el estudio. La principal variable exploratoria de eficacia del estudio fue la capacidad de ejercicio (PM6M). Las etiologías de la HAP fueron idiopática (n=18, 75,0 %), HAP congénita persistente a pesar del cierre del cortocircuito (n=4, 16,7 %), hereditaria (n=1, 4,2 %) e hipertensión pulmonar asociada a anomalías del desarrollo (n=1, 4,2 %). Se incluyeron dos grupos de edad diferenciados (≥ 6 a < 12 años [n=6] y ≥ 12 a < 18 años [n=18]). En la situación basal, la mayoría de los pacientes presentaban clase funcional II de la OMS (n=18, 75 %), un paciente (4,2 %) clase funcional I de la OMS y cinco pacientes (20,8 %) clase funcional III de la OMS. La PM6M media en la situación basal fue de 442,12 m. El período de tratamiento de 24 semanas fue completado por 21 pacientes, mientras que 3 pacientes se retiraron del estudio debido a reacciones adversas. En los pacientes con evaluaciones en la situación basal y en la semana 24: • cambio medio en la PM6M respecto al basal +23,01 m (DE 68,8) (n=19) • la clase funcional de la OMS se mantuvo estable respecto al basal (n=21). • cambio mediano en NT-proBNP de -12,05 pg/mL (n=14) Dos pacientes fueron hospitalizados por insuficiencia cardíaca derecha. Los datos a largo plazo se generaron a partir de 21 pacientes que completaron las primeras 24 semanas de tratamiento en PATENT-CHILD. Todos los pacientes continuaron recibiendo riociguat en combinación con ARE o ARE + APC. La duración global media de la exposición al tratamiento con riociguat fue de 109,79 ± 80,38 semanas (hasta 311,9 semanas), con un 37,5 % (n=9) de los pacientes tratados durante al menos 104 semanas y un 8,3 % (n=2) durante al menos 208 semanas. Durante la fase de extensión a largo plazo (ELT) se mantuvieron las mejorías o la estabilización de la PM6M en los pacientes en tratamiento, con cambios medios observados respecto al basal (antes del inicio del tratamiento [PATENT-CHILD]) de +5,86 m al mes 6, -3,43 m al mes 12, +28,98 m al mes 18 y -11,80 m al mes 24. La mayoría de los pacientes se mantuvieron estables en la clase funcional II de la OMS entre el valor basal y el mes 24. Se observó empeoramiento clínico en 8 (33,3 %) pacientes en total, incluida la fase principal. Se notificó hospitalización por insuficiencia cardíaca derecha en 5 (20,8 %) pacientes. No se produjeron muertes durante el período de observación. Pacientes con hipertensión pulmonar asociada a neumonías intersticiales idiopáticas (HP-NII) Un estudio fase II aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (RISE-IIP) para evaluar la eficacia y seguridad de riociguat en pacientes adultos con hipertensión pulmonar sintomática asociada a neumonías intersticiales idiopáticas (HP-NII) se interrumpió de forma prematura debido a un mayor riesgo de mortalidad y de reacciones adversas graves en los pacientes tratados con riociguat y a la falta de eficacia. Durante la fase principal fallecieron más pacientes que recibían riociguat (11 % frente a 4 %) y presentaron reacciones adversas graves (37 % frente a 23 %). En la extensión a largo plazo, fallecieron más pacientes que pasaron del grupo placebo a riociguat (21 %) que los que continuaron en el grupo de riociguat (3 %). Por tanto, riociguat está contraindicado en pacientes con hipertensión pulmonar asociada a neumonías intersticiales idiopáticas (véase la sección 4.3).