Adempas

Фармакотерапевтична група: антигіпертензивні засоби (антигіпертензивні засоби для лікування легеневої артеріальної гіпертензії). Код АТХ: C02KX05. Механізм дії Ріоцигуат є стимулятором розчинної гуанілатциклази (рГЦ) — ферменту серцево-легеневої системи та рецептора оксиду азоту (NO). При зв'язуванні NO з рГЦ фермент каталізує синтез сигнальної молекули — циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ). Внутрішньоклітинний цГМФ відіграє важливу роль у регуляції процесів, які впливають на тонус судин, проліферацію, фіброз і запалення. Легенева гіпертензія асоціюється з ендотеліальною дисфункцією, порушенням синтезу NO та недостатньою стимуляцією шляху NO–рГЦ–цГМФ. Ріоцигуат має подвійний механізм дії. Він підвищує чутливість рГЦ до ендогенного NO шляхом стабілізації зв'язку NO–рГЦ. Ріоцигуат також безпосередньо стимулює рГЦ незалежно від NO. Ріоцигуат відновлює шлях NO–рГЦ–цГМФ і призводить до посиленого утворення цГМФ. Фармакодинамічні властивості Ріоцигуат відновлює шлях NO–рГЦ–цГМФ, що зумовлює суттєве покращення гемодинаміки судин легень і збільшення толерантності до фізичного навантаження. Існує пряма залежність між концентрацією ріоцигуату в плазмі крові та гемодинамічними показниками, такими як системний і легеневий судинний опір, систолічний артеріальний тиск і серцевий викид. Клінічна ефективність та безпека Ефективність у дорослих пацієнтів із ХТЕЛГ Рандомізоване подвійне сліпе багатонаціональне плацебо-контрольоване дослідження ІІІ фази (CHEST-1) було проведене за участю 261 дорослого пацієнта з неоперабельною хронічною тромбоемболічною легеневою гіпертензією (ХТЕЛГ) (72%) або стійкою чи рецидивною ХТЕЛГ після легеневої ендартеректомії (ЛЕА; 28%). Протягом перших 8 тижнів дозу ріоцигуату титрували кожні 2 тижні з огляду на систолічний артеріальний тиск пацієнта та ознаки чи симптоми гіпотензії до досягнення оптимальної індивідуальної дози (діапазон 0,5 мг — 2,5 мг 3 рази на добу), яку потім підтримували протягом наступних 8 тижнів. Первинною кінцевою точкою дослідження була скоригована за плацебо зміна порівняно з вихідним показником у тесті 6-хвилинної ходьби (6MWD) на момент останнього візиту (16-й тиждень). На останньому візиті збільшення 6MWD у пацієнтів, які отримували ріоцигуат, становило 46 м (95% довірчий інтервал (ДІ): від 25 м до 67 м; p<0,0001) порівняно з плацебо. Результати були узгодженими в основних оцінюваних підгрупах (ITT-аналіз, див. таблицю 2). Таблиця 2: Вплив ріоцигуату на 6MWD у CHEST-1 на момент останнього візиту Уся популяція пацієнтів Ріоцигуат (n=173) Плацебо (n=88) Вихідний показник (м) [SD] 342 [82] 356 [75] Середня зміна порівняно з вихідним показником (м) [SD] 39 [79] -6 [84] Скоригована за плацебо різниця (м) 95% ДІ, [p-значення] 46 від 25 до 67 [<0,0001] Популяція пацієнтів ФК III Ріоцигуат (n=107) Плацебо (n=60) Вихідний показник (м) [SD] 326 [81] 345 [73] Середня зміна порівняно з вихідним показником (м) [SD] 38 [75] -17 [95] Скоригована за плацебо різниця (м) 95% ДІ 56 від 29 до 83 Популяція пацієнтів ФК II Ріоцигуат (n=55) Плацебо (n=25) Вихідний показник (м) [SD] 387 [59] 386 [64] Середня зміна порівняно з вихідним показником (м) [SD] 45 [82] 20 [51] Скоригована за плацебо різниця (м) 95% ДІ 25 від -10 до 61 Популяція неоперабельних пацієнтів Ріоцигуат (n=121) Плацебо (n=68) Вихідний показник (м) [SD] 335 [83] 351 [75] Середня зміна порівняно з вихідним показником (м) [SD] 44 [84] -8 [88] Скоригована за плацебо різниця (м) 95% ДІ 54 від 29 до 79 Популяція пацієнтів із ХТЕЛГ після ЛЕА Ріоцигуат (n=52) Плацебо (n=20) Вихідний показник (м) [SD] 360 [78] 374 [72] Середня зміна порівняно з вихідним показником (м) [SD] 27 [68] 1,8 [73] Скоригована за плацебо різниця (м) 95% ДІ 27 від -10 до 63 Поліпшення толерантності до фізичного навантаження супроводжувалося поліпшенням за низкою клінічно значущих вторинних кінцевих точок. Ці результати узгоджувалися з покращенням додаткових гемодинамічних показників. Таблиця 3: Вплив ріоцигуату в CHEST-1 на ЛСО, NT-proBNP та функціональний клас за ВООЗ на момент останнього візиту ЛСО Ріоцигуат (n=151) Плацебо (n=82) Вихідний показник (дин·с·см⁻⁵) [SD] 790,7 [431,6] 779,3 [400,9] Середня зміна порівняно з вихідним показником (дин·с·см⁻⁵) [SD] -225,7 [247,5] 23,1 [273,5] Скоригована за плацебо різниця (дин·с·см⁻⁵) 95% ДІ, [p-значення] -246,4 від -303,3 до -189,5 [<0,0001] NT-proBNP Ріоцигуат (n=150) Плацебо (n=73) Вихідний показник (нг/л) [SD] 1508,3 [2337,8] 1705,8 [2567,2] Середня зміна порівняно з вихідним показником (нг/л) [SD] -290,7 [1716,9] 76,4 [1446,6] Скоригована за плацебо різниця (нг/л) 95% ДІ, [p-значення] -444,0 від -843,0 до -45,0 [<0,0001] Зміна функціонального класу за ВООЗ Ріоцигуат (n=173) Плацебо (n=87) Покращення 57 (32,9%) 13 (14,9%) Стабільний стан 107 (61,8%) 68 (78,2%) Погіршення 9 (5,2%) 6 (6,9%) p-значення 0,0026 ЛСО = легеневий судинний опір Побічні реакції, що призвели до припинення лікування, виникали з подібною частотою в обох групах лікування (індивідуальна титрація дози (ІТД) ріоцигуату 1,0–2,5 мг — 2,9%; плацебо — 2,3%). Тривале лікування ХТЕЛГ Відкрите подовжене дослідження (CHEST-2) включало 237 дорослих пацієнтів, які завершили CHEST-1. Наприкінці дослідження середня (SD) тривалість лікування у загальній групі становила 1285 (709) діб, а медіана тривалості — 1174 доби (від 15 до 3512 діб). Загалом 221 пацієнт (93,2%) отримував лікування протягом приблизно 1 року (щонайменше 48 тижнів), 205 пацієнтів (86,5%) — приблизно 2 роки (щонайменше 96 тижнів) і 142 пацієнти (59,9%) — приблизно 3 роки (щонайменше 144 тижні). Загальна експозиція становила 834 людино-роки. Профіль безпеки в CHEST-2 був подібним до спостережуваного у ключових дослідженнях. Після лікування ріоцигуатом середній 6MWD покращився у загальній популяції на 53 м через 12 місяців (n=208), на 48 м через 24 місяці (n=182) і на 49 м через 36 місяців (n=117) порівняно з вихідним показником. Поліпшення 6MWD зберігалося до завершення дослідження. У таблиці 4 наведено частку пацієнтів* зі змінами функціонального класу за ВООЗ під час лікування ріоцигуатом порівняно з вихідним показником. Таблиця 4: CHEST-2: Зміни функціонального класу за ВООЗ Зміни функціонального класу за ВООЗ (n (%) пацієнтів) Тривалість лікування у CHEST-2 Покращення Стабільний стан Погіршення 1 рік (n=217) 100 (46%) 109 (50%) 6 (3%) 2 роки (n=193) 76 (39%) 111 (58%) 5 (3%) 3 роки (n=128) 48 (38%) 65 (51%) 14 (11%) *Пацієнти брали участь у дослідженні до моменту реєстрації лікарського засобу та його доступності на ринку у відповідних країнах. Імовірність виживання становила 97% через 1 рік, 93% через 2 роки і 89% через 3 роки лікування ріоцигуатом. Ефективність у дорослих пацієнтів із ЛАГ Рандомізоване подвійне сліпе багатонаціональне плацебо-контрольоване дослідження ІІІ фази (PATENT-1) було проведене за участю 443 дорослих пацієнтів із ЛАГ (індивідуальна титрація дози ріоцигуату до 2,5 мг 3 рази на добу: n=254, плацебо: n=126, «обмежена» титрація дози (ОТ) ріоцигуату до 1,5 мг (експлораторна група дозування, статистичне тестування не проводилося; n=63)). Пацієнти або раніше не отримували терапії (50%), або попередньо отримували АРЕ (43%) чи аналог простацикліну (інгаляційний (ілопрост), пероральний (бераост) або підшкірний (трепростиніл); 7%) і мали діагноз ідіопатичної чи спадкової ЛАГ (63,4%), ЛАГ, асоційованої із захворюванням сполучної тканини (25,1%), та вродженою вадою серця (7,9%). Протягом перших 8 тижнів дозу ріоцигуату титрували кожні 2 тижні з огляду на систолічний артеріальний тиск пацієнта та ознаки чи симптоми гіпотензії до досягнення оптимальної індивідуальної дози (діапазон 0,5 мг — 2,5 мг 3 рази на добу), яку потім підтримували протягом наступних 4 тижнів. Первинною кінцевою точкою дослідження була скоригована за плацебо зміна порівняно з вихідним показником у 6MWD на момент останнього візиту (12-й тиждень). На момент останнього візиту збільшення 6MWD при індивідуальній титрації дози (ІТД) ріоцигуату становило 36 м (95% ДІ: від 20 м до 52 м; p<0,0001) порівняно з плацебо. У пацієнтів, які раніше не отримували терапії (n=189), показник покращився на 38 м, а у попередньо лікованих пацієнтів (n=191) — на 36 м (ITT-аналіз, див. таблицю 5). Подальший експлораторний аналіз підгруп показав ефект лікування 26 м (95% ДІ: від 5 м до 46 м) у пацієнтів, які попередньо отримували АРЕ (n=167), та ефект лікування 101 м (95% ДІ: від 27 м до 176 м) у пацієнтів, які попередньо отримували аналоги простацикліну (n=27). Таблиця 5: Вплив ріоцигуату на 6MWD у PATENT-1 на момент останнього візиту Уся популяція пацієнтів Ріоцигуат ІТД (n=254) Плацебо (n=126) Ріоцигуат ОТ (n=63) Вихідний показник (м) [SD] 361 [68] 368 [75] 363 [67] Середня зміна порівняно з вихідним показником (м) [SD] 30 [66] -6 [86] 31 [79] Скоригована за плацебо різниця (м) 95% ДІ, [p-значення] 36 від 20 до 52 [<0,0001] Пацієнти ФК III Ріоцигуат ІТД (n=140) Плацебо (n=58) Ріоцигуат ОТ (n=39) Вихідний показник (м) [SD] 338 [70] 347 [78] 351 [68] Середня зміна порівняно з вихідним показником (м) [SD] 31 [64] -27 [98] 29 [94] Скоригована за плацебо різниця (м) 95% ДІ 58 від 35 до 81 Пацієнти ФК II Ріоцигуат ІТД (n=108) Плацебо (n=60) Ріоцигуат ОТ (n=19) Вихідний показник (м) [SD] 392 [51] 393 [61] 378 [64] Середня зміна порівняно з вихідним показником (м) [SD] 29 [69] 19 [63] 43 [50] Скоригована за плацебо різниця (м) 95% ДІ 10 від -11 до 31 Популяція пацієнтів, які раніше не отримували терапії Ріоцигуат ІТД (n=123) Плацебо (n=66) Ріоцигуат ОТ (n=32) Вихідний показник (м) [SD] 370 [66] 360 [80] 347 [72] Середня зміна порівняно з вихідним показником (м) [SD] 32 [74] -6 [88] 49 [47] Скоригована за плацебо різниця (м) 95% ДІ 38 від 14 до 62 Популяція попередньо лікованих пацієнтів Ріоцигуат ІТД (n=131) Плацебо (n=60) Ріоцигуат ОТ (n=31) Вихідний показник (м) [SD] 353 [69] 376 [68] 380 [57] Середня зміна порівняно з вихідним показником (м) [SD] 27 [58] -5 [83] 12 [100] Скоригована за плацебо різниця (м) 95% ДІ 36 від 15 до 56 Поліпшення толерантності до фізичного навантаження супроводжувалося послідовним поліпшенням за низкою клінічно значущих вторинних кінцевих точок. Ці результати узгоджувалися з покращенням додаткових гемодинамічних показників (див. таблицю 6). Таблиця 6: Вплив ріоцигуату в PATENT-1 на ЛСО та NT-proBNP на момент останнього візиту ЛСО Ріоцигуат ІТД (n=232) Плацебо (n=107) Ріоцигуат ОТ (n=58) Вихідний показник (дин·с·см⁻⁵) [SD] 791 [452,6] 834,1 [476,7] 847,8 [548,2] Середня зміна ЛСО порівняно з вихідним показником (дин·с·см⁻⁵) [SD] -223 [260,1] -8,9 [316,6] -167,8 [320,2] Скоригована за плацебо різниця (дин·с·см⁻⁵) 95% ДІ, [p-значення] -225,7 від -281,4 до -170,1 [<0,0001] NT-proBNP Ріоцигуат ІТД (n = 228) Плацебо (n = 106) Ріоцигуат ОТ (n=54) Вихідний показник (нг/л) [SD] 1026,7 [1799,2] 1228,1 [1774,9] 1189,7 [1404,7] Середня зміна порівняно з вихідним показником (нг/л) [SD] -197,9 [1721,3] 232,4 [1011,1] -471,5 [913,0] Скоригована за плацебо різниця (нг/л) 95% ДІ, [p-значення] -431,8 від -781,5 до -82,1 [<0,0001] Зміна функціонального класу за ВООЗ Ріоцигуат ІТД (n = 254) Плацебо (n = 125) Ріоцигуат ОТ (n=63) Покращення 53 (20,9%) 18 (14,4%) 15 (23,8%) Стабільний стан 192 (75,6%) 89 (71,2%) 43 (68,3%) Погіршення 9 (3,6%) 18 (14,4%) 5 (7,9%) p-значення 0,0033 У пацієнтів, які отримували ріоцигуат, спостерігалася значуща затримка часу до клінічного погіршення порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (p = 0,0046; стратифікований логранговий тест) (див. таблицю 7). Таблиця 7: Вплив ріоцигуату в PATENT-1 на події клінічного погіршення Події клінічного погіршення Ріоцигуат ІТД (n=254) Плацебо (n=126) Ріоцигуат ОТ (n=63) Пацієнти з будь-яким клінічним погіршенням 3 (1,2%) 8 (6,3%) 2 (3,2%) Смерть 2 (0,8%) 3 (2,4%) 1 (1,6%) Госпіталізації внаслідок ЛГ 1 (0,4%) 4 (3,2%) 0 Зменшення 6MWD внаслідок ЛГ 1 (0,4%) 2 (1,6%) 1 (1,6%) Стійке погіршення функціонального класу внаслідок ЛГ 0 1 (0,8%) 0 Початок нового лікування ЛГ 1 (0,4%) 5 (4,0%) 1 (1,6%) У пацієнтів, які отримували ріоцигуат, спостерігалося значуще покращення показника задишки за шкалою Borg CR 10 (середня зміна порівняно з вихідним показником (SD): ріоцигуат -0,4 (2), плацебо 0,1 (2); p = 0,0022). Побічні реакції, що призвели до припинення лікування, виникали рідше в обох групах лікування ріоцигуатом, ніж у групі плацебо (ІТД ріоцигуату 1,0–2,5 мг — 3,1%; ОТ ріоцигуату — 1,6%; плацебо — 7,1%). Тривале лікування ЛАГ Відкрите подовжене дослідження (PATENT-2) включало 396 дорослих пацієнтів, які завершили PATENT-1. У PATENT-2 середня (SD) тривалість лікування у загальній групі (без урахування експозиції в PATENT-1) становила 1375 (772) діб, а медіана тривалості — 1331 добу (від 1 до 3565 діб). Загалом експозиція тривала приблизно 1 рік (щонайменше 48 тижнів) у 90%, 2 роки (щонайменше 96 тижнів) — у 85% та 3 роки (щонайменше 144 тижні) — у 70% пацієнтів. Загальна експозиція становила 1491 людино-рік. Профіль безпеки в PATENT-2 був подібним до спостережуваного у ключових дослідженнях. Після лікування ріоцигуатом середній 6MWD покращився у загальній популяції на 50 м через 12 місяців (n=347), на 46 м через 24 місяці (n=311) і на 46 м через 36 місяців (n=238) порівняно з вихідним показником. Поліпшення 6MWD зберігалося до завершення дослідження. У таблиці 8 наведено частку пацієнтів* зі змінами функціонального класу за ВООЗ під час лікування ріоцигуатом порівняно з вихідним показником. Таблиця 8: PATENT-2: Зміни функціонального класу за ВООЗ Зміни функціонального класу за ВООЗ (n (%) пацієнтів) Тривалість лікування у PATENT-2 Покращення Стабільний стан Погіршення 1 рік (n=358) 116 (32%) 222 (62%) 20 (6%) 2 роки (n=321) 106 (33%) 189 (59%) 26 (8%) 3 роки (n=257) 88 (34%) 147 (57%) 22 (9%) *Пацієнти брали участь у дослідженні до моменту реєстрації досліджуваного лікарського засобу та його доступності на ринку у відповідних країнах. Імовірність виживання становила 97% через 1 рік, 93% через 2 роки і 88% через 3 роки лікування ріоцигуатом. Ефективність у дітей із ЛАГ PATENT-CHILD Безпека та переносимість ріоцигуату при застосуванні 3 рази на добу протягом 24 тижнів оцінювалися у відкритому неконтрольованому дослідженні за участю 24 дітей із ЛАГ віком від 6 до менше 18 років (медіана 9,5 року). До участі залучалися лише пацієнти, які отримували стабільні дози АРЕ (n=15, 62,5%) або АРЕ + аналог простацикліну (АП) (n=9, 37,5%), і вони продовжували терапію ЛАГ протягом дослідження. Основною експлораторною кінцевою точкою ефективності була толерантність до фізичного навантаження (6MWD). Етіологія ЛАГ була ідіопатичною (n=18, 75,0%), стійкою вродженою ЛАГ попри закриття шунта (n=4, 16,7%), спадковою (n=1, 4,2%) та легеневою гіпертензією, асоційованою з порушеннями розвитку (n=1, 4,2%). До дослідження включено дві окремі вікові групи (≥ 6 до < 12 років [n=6] та ≥ 12 до < 18 років [n=18]). На вихідному рівні більшість пацієнтів мали ФК II за ВООЗ (n=18, 75%), один пацієнт (4,2%) — ФК I за ВООЗ, а п'ять пацієнтів (20,8%) — ФК III за ВООЗ. Середній 6MWD на вихідному рівні становив 442,12 м. 24-тижневий період лікування завершив 21 пацієнт, тоді як 3 пацієнти вибули з дослідження через побічні реакції. Для пацієнтів з оцінюванням на вихідному рівні та на 24-му тижні: • середня зміна 6MWD порівняно з вихідним показником +23,01 м (SD 68,8) (n=19); • функціональний клас за ВООЗ залишався стабільним порівняно з вихідним показником (n=21); • медіана зміни NT-proBNP становила -12,05 пг/мл (n=14). Двох пацієнтів було госпіталізовано у зв'язку з правошлуночковою серцевою недостатністю. Дані тривалого спостереження були отримані від 21 пацієнта, які завершили перші 24 тижні лікування у PATENT-CHILD. Усі пацієнти продовжували отримувати ріоцигуат у комбінації з АРЕ або АРЕ + АП. Середня загальна тривалість експозиції до лікування ріоцигуатом становила 109,79 ± 80,38 тижня (до 311,9 тижня); 37,5% (n=9) пацієнтів отримували лікування щонайменше 104 тижні, а 8,3% (n=2) — щонайменше 208 тижнів. Під час фази тривалого подовженого спостереження (LTE) зберігалося поліпшення або стабілізація 6MWD у пацієнтів на лікуванні зі спостережуваними середніми змінами порівняно з вихідним показником (до початку лікування [PATENT-CHILD]) +5,86 м на 6-му місяці, -3,43 м на 12-му місяці; +28,98 м на 18-му місяці та -11,80 м на 24-му місяці. Більшість пацієнтів залишалися стабільними щодо ФК II за ВООЗ між вихідним рівнем та 24-м місяцем. Клінічне погіршення спостерігалося загалом у 8 (33,3%) пацієнтів, включно з основною фазою. Госпіталізація з приводу правошлуночкової серцевої недостатності зареєстрована у 5 (20,8%) пацієнтів. У період спостереження не було зареєстровано жодного випадку смерті. Пацієнти з легеневою гіпертензією, асоційованою з ідіопатичними інтерстиціальними пневмоніями (ЛГ-ІІП) Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження ІІ фази (RISE-IIP) для оцінки ефективності та безпеки ріоцигуату у дорослих пацієнтів із симптоматичною легеневою гіпертензією, асоційованою з ідіопатичними інтерстиціальними пневмоніями (ЛГ-ІІП), було припинено достроково через підвищений ризик смертності та серйозних побічних реакцій у пацієнтів, які отримували ріоцигуат, та відсутність ефективності. Більше пацієнтів, які приймали ріоцигуат, померли (11% проти 4%) і мали серйозні побічні реакції (37% проти 23%) під час основної фази. Під час тривалого подовженого спостереження більше пацієнтів, які перейшли з групи плацебо на ріоцигуат (21%), померли, ніж тих, хто продовжував лікування у групі ріоцигуату (3%). Тому ріоцигуат протипоказаний пацієнтам із легеневою гіпертензією, асоційованою з ідіопатичними інтерстиціальними пневмоніями (див. розділ 4.3).