Adriblastina PFS

Aufgrund ihrer unterschiedlichen pharmakokinetischen Profile und Dosierungsschemata darf Caelyx pegyliert liposomal nicht austauschbar mit anderen Doxorubicinhydrochlorid-Formulierungen angewendet werden. Kardiale Toxizität Es wird empfohlen, dass alle mit Caelyx pegyliert liposomal behandelten Patienten einer routinemäßigen elektrokardiographischen Überwachung unterzogen werden. Vorübergehende EKG-Veränderungen wie T-Wellen-Abflachung, ST-Strecken-Senkung und benigne Arrhythmien müssen nicht zwangsläufig als Indikation für einen Abbruch der Caelyx-pegyliert-liposomal-Therapie betrachtet werden. Ein aussagekräftigerer Indikator für kardiotoxische Wirkungen ist jedoch die Abflachung des QRS-Komplexes. Tritt diese Veränderung auf, sollte eine präzisere und sensitivere Beurteilung einer möglichen anthrazyklininduzierten myokardialen Schädigung, d. h. eine Endomyokardbiopsie, in Betracht gezogen werden. Spezifischere Methoden zur Überwachung und Beurteilung der Herzfunktion als das EKG umfassen die Beurteilung der linksventrikulären Ejektionsfraktion mittels Echokardiographie oder, vorzugsweise, mittels Multigated-Angiographie (MUGA). Diese Untersuchungen müssen routinemäßig vor Beginn der Caelyx-pegyliert-liposomal-Therapie durchgeführt und während der Behandlung in regelmäßigen Abständen wiederholt werden. Die Beurteilung der linksventrikulären Funktion sollte vor jeder weiteren Verabreichung von Caelyx pegyliert liposomal als obligatorisch angesehen werden, sobald eine kumulative Anthrazyklin-Dosis von 450 mg/m² überschritten würde. Die oben genannten Untersuchungs- und Beurteilungsverfahren zur Überwachung der Herzleistung während einer Anthrazyklin-Therapie werden in folgender Reihenfolge durchgeführt: EKG, Beurteilung der linksventrikulären Ejektionsfraktion, Endomyokardbiopsie. Weisen die Untersuchungsergebnisse auf eine mögliche kardiale Schädigung durch die Behandlung mit Caelyx pegyliert liposomal hin, muss der erwartete Nutzen einer Therapiefortsetzung sorgfältig gegen das Risiko einer irreversiblen kardialen Schädigung abgewogen werden. Patienten mit behandlungsbedürftigen Herzerkrankungen sollten Caelyx pegyliert liposomal nur dann erhalten, wenn der erwartete Nutzen die Risiken für den Patienten überwiegt. Bei der Verabreichung von Caelyx pegyliert liposomal an Patienten mit kardialer Funktionsstörung ist Vorsicht geboten. Wann immer der Verdacht auf eine Kardiomyopathie besteht, d. h. wenn die linksventrikuläre Ejektionsfraktion gegenüber den Werten vor Behandlungsbeginn abgenommen hat und/oder unter einem prognostisch relevanten Wert (z. B. < 45 %) liegt, kann eine Endomyokardbiopsie in Betracht gezogen werden, und es muss sorgfältig beurteilt werden, ob der erwartete Nutzen einer Therapiefortsetzung das Risiko einer potenziell irreversiblen kardialen Schädigung überwiegt. Eine kongestive Herzinsuffizienz infolge einer Kardiomyopathie kann plötzlich und ohne vorherige EKG-Veränderungen auftreten – auch noch mehrere Wochen nach Therapieabbruch. Patienten, die mit anderen Anthrazyklinen behandelt wurden, müssen mit Vorsicht überwacht werden. Jede vorherige (oder gleichzeitige) Therapie mit kardiotoxischen Arzneimitteln, wie etwa anderen Anthrazyklinen/Anthrachinonen oder z. B. Fluorouracil, muss bei der Berechnung der Gesamtdosis von Doxorubicinhydrochlorid berücksichtigt werden. Eine kardiale Toxizität kann auch bei kumulativen Anthrazyklin-Dosen unter 450 mg/m² auftreten, und zwar bei Patienten mit vorausgegangener mediastinaler Bestrahlung oder bei gleichzeitiger Cyclophosphamid-Therapie. Das Sicherheitsprofil des für das Mamma- und Ovarialkarzinom empfohlenen Dosierungsschemas (50 mg/m²) bei Patienten mit Herzerkrankungen ist dem der Dosis von 20 mg/m² bei AIDS-KS-Patienten ähnlich (siehe Abschnitt 4.8). Myelosuppression Viele mit Caelyx pegyliert liposomal behandelte Patienten weisen eine bereits zu Behandlungsbeginn bestehende Myelosuppression auf, bedingt durch Faktoren wie eine vorbestehende HIV-Erkrankung oder eine Behandlung mit zahlreichen begleitenden oder vorausgegangenen Arzneimitteln oder durch Tumoren mit Knochenmarkbeteiligung. In zulassungsrelevanten klinischen Studien bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom unter einer Dosis von 50 mg/m² war die Myelosuppression im Allgemeinen leicht bis mittelschwer, reversibel und nicht mit Episoden einer neutropenischen Infektion oder Sepsis verbunden. Zusätzlich war in der kontrollierten klinischen Studie zu Caelyx pegyliert liposomal im Vergleich zu Topotecan die Inzidenz einer behandlungsbedingten Sepsis bei mit Caelyx pegyliert liposomal behandelten Patientinnen mit Ovarialkarzinom deutlich niedriger als in der Topotecan-Gruppe. Eine ähnlich niedrige Inzidenz der Myelosuppression zeigte sich in der klinischen Studie, in der Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom mit Caelyx pegyliert liposomal als Erstlinientherapie behandelt wurden. Im Gegensatz zu den Erfahrungen bei Patientinnen mit Mamma- oder Ovarialkarzinom ist die Myelosuppression bei Patienten mit AIDS-assoziiertem KS eine dosislimitierende Nebenwirkung (siehe Abschnitt 4.8). Aufgrund des potenziellen Risikos einer Knochenmarksuppression müssen während der Caelyx-pegyliert-liposomal-Therapie regelmäßig Blutbildkontrollen durchgeführt werden, mindestens vor jeder Caelyx-pegyliert-liposomal-Dosis. Eine anhaltende schwere Myelosuppression kann zu Superinfektionen oder Blutungen führen. In kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit AIDS-assoziiertem KS wurde unter Caelyx pegyliert liposomal eine höhere Inzidenz opportunistischer Infektionen festgestellt als unter dem Bleomycin/Vincristin-Regime. Sowohl Patienten als auch Ärzte müssen sich dieser höheren Inzidenz bewusst sein und gegebenenfalls geeignete Maßnahmen ergreifen. Sekundäre hämatologische Malignome Wie bei anderen DNA-schädigenden zytotoxischen Substanzen wurden bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Doxorubicin erhielten, sekundäre akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien berichtet. Daher muss jeder mit Doxorubicin behandelte Patient hämatologisch überwacht werden. Sekundäre orale Neubildungen Sehr selten wurde bei Patienten, die langfristig (länger als ein Jahr) Caelyx pegyliert liposomal erhielten oder einer kumulativen Dosis von mehr als 720 mg/m² ausgesetzt waren, über sekundäre orale Karzinome berichtet. Fälle sekundärer oraler Karzinome wurden sowohl während der Behandlung mit Caelyx pegyliert liposomal als auch bis zu 6 Jahre nach der letzten Dosis diagnostiziert. Die Patienten sollten in regelmäßigen Abständen auf das Vorliegen oraler Ulzerationen oder oraler Beschwerden untersucht werden, da diese ein Anzeichen für ein sekundäres orales Karzinom sein können. Infusionsbedingte Reaktionen Schwerwiegende und mitunter lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen, die als allergische oder anaphylaxieähnliche Reaktionen charakterisiert sein können, können innerhalb weniger Minuten nach Beginn der Caelyx-pegyliert-liposomal-Infusion auftreten, mit Symptomen wie Asthma, Hitzewallungen, Urtikaria, Brustschmerzen, Fieber, Hypertonie, Tachykardie, Pruritus, Schwitzen, Kurzatmigkeit, Gesichtsödem, Schüttelfrost, Rückenschmerzen, Engegefühl im Brustkorb oder Hals und/oder Hypotonie. Sehr selten wurden im Zusammenhang mit Infusionsreaktionen auch Krampfanfälle beobachtet. Eine vorübergehende Unterbrechung der Infusion führt in der Regel zum Abklingen dieser Symptome ohne weitere Behandlung. Arzneimittel zur Behandlung dieser Symptome (wie Antihistaminika, Kortikosteroide, Adrenalin und Antikonvulsiva) sowie Notfallausrüstung müssen jedoch zur sofortigen Anwendung bereitstehen. Bei den meisten Patienten kann die Behandlung nach vollständigem Abklingen aller Symptome ohne Wiederauftreten fortgesetzt werden. Infusionsbedingte Reaktionen treten nach dem ersten Behandlungszyklus selten erneut auf. Um das Risiko von Infusionsreaktionen zu minimieren, sollte die Anfangsdosis mit einer Geschwindigkeit von ≤ 1 mg/min verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2). Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPE) Das PPE ist gekennzeichnet durch schmerzhafte, makulöse, gerötete Hauteruptionen. Bei Patienten wird dieses Ereignis im Allgemeinen nach zwei oder drei Behandlungszyklen beobachtet. Eine Besserung tritt in der Regel innerhalb von 1 bis 2 Wochen ein; in einigen Fällen kann eine vollständige Rückbildung bis zu 4 Wochen oder länger dauern. Pyridoxin in einer Dosierung von 50 bis 150 mg täglich und Kortikosteroide wurden zur Prophylaxe und Behandlung des PPE eingesetzt, diese Therapien wurden jedoch nicht in Phase-III-Studien evaluiert. Weitere Strategien zur Vorbeugung und Behandlung des PPE umfassen das Kühlhalten von Händen und Füßen durch Exposition gegenüber kaltem Wasser (Eintauchen, Baden oder Schwimmen), das Vermeiden zu heißen Wassers und das Vermeiden von Beengung (keine engen Socken, Handschuhe oder Schuhe). Das PPE scheint vorwiegend mit dem Dosierungsschema in Zusammenhang zu stehen und kann durch Verlängerung des Dosierungsintervalls um 1 bis 2 Wochen begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Diese Reaktion kann jedoch bei einigen Patienten schwerwiegend und beeinträchtigend sein und einen Therapieabbruch erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.8). Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) Bei Patienten unter pegyliertem liposomalem Doxorubicin wurde eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) beobachtet, die auch akut auftreten kann, einschließlich tödlich verlaufender Fälle (siehe Abschnitt 4.8). Entwickeln Patienten zunehmende respiratorische Symptome wie Dyspnoe, trockenen Husten und Fieber, muss Caelyx pegyliert liposomal abgesetzt und der Patient unverzüglich abgeklärt werden. Bestätigt sich eine ILD, muss die Behandlung mit Caelyx pegyliert liposomal abgesetzt und der Patient angemessen behandelt werden. Extravasation Obwohl lokale Nekrosen nach Extravasation sehr selten berichtet wurden, gilt Caelyx pegyliert liposomal als gewebereizend. Tierstudien deuten darauf hin, dass die Verabreichung von Doxorubicinhydrochlorid als liposomale Formulierung das Potenzial für eine Extravasationsschädigung reduziert. Treten Anzeichen oder Symptome einer Extravasation auf (z. B. Brennen, Erythem), ist die Infusion sofort zu stoppen und in einer anderen Vene neu zu beginnen. Das Auflegen von Eis auf die Extravasationsstelle für etwa 30 Minuten kann zur Linderung der lokalen Reaktion beitragen. Caelyx pegyliert liposomal darf nicht intramuskulär oder subkutan verabreicht werden. Patienten mit Diabetes Es ist zu beachten, dass jede Durchstechflasche Caelyx pegyliert liposomal Sucrose enthält und die Dosis in 5%iger (50 mg/ml) Glucoselösung zur Infusion verabreicht wird. Sonstige Bestandteile Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei". Häufige Nebenwirkungen, die eine Dosisanpassung oder einen Behandlungsabbruch erforderlich machen, siehe Abschnitt 4.8.