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Pharmakodynamik. Wirkmechanismus. Pantoprazol ist ein substituiertes Benzimidazol, das die Sekretion von Salzsäure im Magen durch spezifische Blockade der Protonenpumpen der Belegzellen hemmt. Pantoprazol wird im sauren Milieu der Belegzellen in seine aktive Form überführt, in der es das Enzym H⁺/K⁺-ATPase hemmt und damit den letzten Schritt der Salzsäureproduktion im Magen blockiert. Die Hemmung ist dosisabhängig und betrifft sowohl die basale als auch die stimulierte Säuresekretion. Bei den meisten Patienten tritt innerhalb von 2 Wochen eine Symptomlinderung ein. Die Anwendung von Pantoprazol führt – wie bei anderen Protonenpumpenhemmern (PPI) und H₂-Rezeptorantagonisten – zu einer verminderten Magensäurekonzentration und folglich zu einer Erhöhung der Gastrinsekretion proportional zur Säureverminderung. Der Anstieg der Gastrinsekretion ist reversibel. Da Pantoprazol an das Enzym distal zum zellulären Rezeptor bindet, kann es die Salzsäuresekretion unabhängig von der Stimulation durch andere Substanzen (Acetylcholin, Histamin, Gastrin) hemmen. Die Wirkung ist gleich, ob das Arzneimittel oral oder intravenös verabreicht wird. Während der Therapie mit Pantoprazol steigen die Nüchtern-Gastrinwerte an. Bei Kurzzeitanwendung überschreiten sie in den meisten Fällen nicht die obere Normgrenze. Bei Langzeitbehandlung verdoppeln sich die Gastrinwerte in den meisten Fällen. Übermäßige Anstiege treten nur in Einzelfällen auf. Infolgedessen wird in einer geringen Anzahl von Fällen während der Langzeitbehandlung eine leichte bis mäßige Vermehrung spezifischer endokriner (ECL-)Zellen im Magen beobachtet (vergleichbar mit einer adenomatoiden Hyperplasie). Nach den bisher durchgeführten Studien wurde jedoch beim Menschen die in Tierstudien beobachtete Bildung von Karzinoid-Vorläuferzellen (atypische Hyperplasie) oder neuroendokrinen Magentumoren nicht festgestellt. Auf Grundlage von Tierstudien kann ein Einfluss einer Langzeitbehandlung (länger als ein Jahr) mit Pantoprazol auf endokrine Schilddrüsenparameter nicht ausgeschlossen werden. Während der Behandlung mit Antisekretiva steigen die Serum-Gastrinspiegel als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. Zusätzlich erhöhen sich die Chromogranin-A- (CgA-)Spiegel infolge der verminderten Magensäurekonzentration. Erhöhte CgA-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinträchtigen. Nach den verfügbaren publizierten Daten sollte die PPI-Therapie zwischen 5 Tagen und 2 Wochen vor CgA-Bestimmungen abgesetzt werden. Dadurch können sich die CgA-Werte, die nach PPI-Behandlung falsch erhöht sein können, in den Normbereich zurückbilden. Pharmakokinetik. Resorption. Pantoprazol wird rasch resorbiert; die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach einer einmaligen oralen Dosis von 40 mg erreicht. Maximale Serumkonzentrationen von etwa 2–3 µg/ml werden im Mittel 2,5 Stunden nach Verabreichung erreicht; die Konzentrationen bleiben nach wiederholter Gabe auf konstantem Niveau. Die pharmakokinetischen Eigenschaften ändern sich nach einmaliger oder wiederholter Gabe nicht. Im Dosisbereich von 10 bis 80 mg ist die Pharmakokinetik von Pantoprazol im Plasma nach oraler wie auch intravenöser Verabreichung linear. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tabletten beträgt etwa 77 %. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst weder die AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) noch die maximale Serumkonzentration und somit auch nicht die Bioverfügbarkeit. Lediglich die Variabilität der Anflutungszeit nimmt bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme zu. Verteilung. Die Serumproteinbindung von Pantoprazol beträgt etwa 98 %. Das Verteilungsvolumen liegt bei etwa 0,15 l/kg. Biotransformation. Die Substanz wird nahezu ausschließlich in der Leber metabolisiert. Der Hauptmetabolisierungsweg ist die Demethylierung durch CYP2C19 mit anschließender Sulfatkonjugation; weitere Stoffwechselwege umfassen die Oxidation durch CYP3A4. Elimination. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 1 Stunde, die Clearance liegt bei 0,1 l/h/kg. In wenigen Fällen wurde eine verzögerte Elimination beobachtet. Aufgrund der spezifischen Bindung von Pantoprazol an die Protonenpumpen der Belegzellen korreliert die Eliminationshalbwertszeit nicht mit der wesentlich längeren Wirkdauer (Hemmung der Säuresekretion). Der Großteil der Pantoprazol-Metaboliten wird renal ausgeschieden (etwa 80 %); der Rest wird mit den Faeces ausgeschieden. Der Hauptmetabolit sowohl im Serum als auch im Urin ist sulfatkonjugiertes Desmethylpantoprazol. Die Halbwertszeit des Hauptmetaboliten (etwa 1,5 Stunden) ist nicht wesentlich länger als die von Pantoprazol. Besondere Patientengruppen. Langsame Metabolisierer. Etwa 3 % der Europäer weisen einen funktionellen Mangel des CYP2C19-Enzyms auf; sie werden als langsame Metabolisierer bezeichnet. Bei diesen Personen wird der Metabolismus von Pantoprazol wahrscheinlich überwiegend durch CYP3A4 katalysiert. Nach einer Einzeldosis von 40 mg Pantoprazol war die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve bei langsamen Metabolisierern etwa 6-fach höher als bei Personen mit funktionell aktivem CYP2C19 (extensive Metabolisierer). Die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen erhöhten sich um etwa 60 %. Diese Befunde haben keinen Einfluss auf die Dosierung von Pantoprazol. Eingeschränkte Nierenfunktion. Bei der Verabreichung von Pantoprazol an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (einschließlich Dialysepatienten) ist keine Dosisreduktion erforderlich. Wie bei Gesunden ist die Halbwertszeit von Pantoprazol kurz. Nur sehr geringe Mengen von Pantoprazol werden dialysiert. Trotz der mäßig verlängerten Halbwertszeit des Hauptmetaboliten (2–3 Stunden) erfolgt die Elimination dennoch rasch, sodass keine Akkumulation eintritt. Eingeschränkte Leberfunktion. Obwohl bei Patienten mit Leberzirrhose (Child-Pugh-Klassen A und B) die Halbwertszeit auf 7–9 Stunden ansteigt und die AUC um das 5- bis 7-Fache zunimmt, erhöht sich die maximale Serumkonzentration nur geringfügig – um das 1,5-Fache im Vergleich zu gesunden Probanden. Ältere Patienten. Ein leichter Anstieg von AUC und Cmax bei älteren Probanden im Vergleich zu jüngeren Probanden ist ebenfalls klinisch nicht relevant.