Guide des médicaments

Pharmacodynamie. Mécanisme d'action. Le pantoprazole est un benzimidazole substitué qui inhibe la sécrétion d'acide chlorhydrique dans l'estomac en bloquant spécifiquement les pompes à protons des cellules pariétales. Le pantoprazole est converti en sa forme active dans le milieu acide des cellules pariétales, où il inhibe l'enzyme H⁺/K⁺-ATPase, bloquant ainsi l'étape finale de la production d'acide chlorhydrique dans l'estomac. L'inhibition est dose-dépendante et affecte la sécrétion acide tant basale que stimulée. Chez la plupart des patients, le soulagement des symptômes survient en l'espace de 2 semaines. L'administration de pantoprazole, comme celle des autres inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et des antagonistes des récepteurs H₂, réduit l'acidité gastrique et augmente par conséquent la sécrétion de gastrine proportionnellement à la diminution de l'acidité. Cette augmentation de la sécrétion de gastrine est réversible. Le pantoprazole se liant à l'enzyme en aval du récepteur cellulaire, il peut inhiber la sécrétion d'acide chlorhydrique indépendamment de toute stimulation par d'autres substances (acétylcholine, histamine, gastrine). L'effet est identique que le médicament soit administré par voie orale ou intraveineuse. Lors du traitement par pantoprazole, les taux de gastrine à jeun augmentent. En cas d'utilisation à court terme, ils ne dépassent pas la limite supérieure de la normale dans la plupart des cas. Lors d'un traitement au long cours, les taux de gastrine doublent dans la majorité des cas. Des augmentations excessives ne surviennent que dans des cas isolés. En conséquence, chez un petit nombre de patients en traitement prolongé, on observe une augmentation légère à modérée des cellules endocrines spécifiques (ECL) de l'estomac (similaire à une hyperplasie adénomatoïde). Toutefois, selon les études menées à ce jour, la formation de cellules précurseurs de carcinoïdes (hyperplasie atypique) ou de tumeurs neuroendocrines gastriques, retrouvée dans les études animales, n'a pas été observée chez l'humain. D'après les résultats d'études animales, un effet du traitement prolongé (au-delà d'un an) par pantoprazole sur les paramètres endocriniens thyroïdiens ne peut être exclu. Lors d'un traitement par médicaments antisécrétoires, les taux sériques de gastrine s'élèvent en réponse à la diminution de la sécrétion acide. De plus, les taux de chromogranine A (CgA) augmentent en raison de la baisse de l'acidité gastrique. Des taux élevés de CgA peuvent interférer avec les explorations des tumeurs neuroendocrines. Les données publiées disponibles suggèrent que le traitement par IPP doit être interrompu entre 5 jours et 2 semaines avant le dosage de la CgA. Cela permet aux taux de CgA de revenir dans les valeurs normales, ceux-ci pouvant être faussement élevés après un traitement par IPP. Pharmacocinétique. Absorption. Le pantoprazole est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après une dose orale unique de 40 mg. Les concentrations sériques maximales d'environ 2 à 3 µg/ml sont atteintes en moyenne 2,5 heures après administration ; les concentrations restent à un niveau constant après administrations répétées. Les propriétés pharmacocinétiques ne sont pas modifiées après administration unique ou répétée. Dans la gamme posologique de 10 à 80 mg, la pharmacocinétique plasmatique du pantoprazole est linéaire après administration tant orale qu'intraveineuse. La biodisponibilité absolue des comprimés est d'environ 77 %. La prise concomitante d'aliments n'influence pas l'ASC (aire sous la courbe concentration-temps) ni la concentration sérique maximale, et n'affecte donc pas la biodisponibilité. Seule la variabilité du temps de latence augmente avec la prise concomitante d'aliments. Distribution. La liaison du pantoprazole aux protéines sériques est d'environ 98 %. Le volume de distribution est d'environ 0,15 L/kg. Biotransformation. La substance est métabolisée presque exclusivement dans le foie. La principale voie métabolique est la déméthylation par le CYP2C19, suivie d'une sulfoconjugaison ; d'autres voies métaboliques comprennent l'oxydation par le CYP3A4. Élimination. La demi-vie d'élimination terminale est d'environ 1 heure et la clairance de 0,1 L/h/kg. Quelques cas de retard d'élimination ont été rapportés. En raison de la liaison spécifique du pantoprazole aux pompes à protons des cellules pariétales, la demi-vie d'élimination n'est pas corrélée à la durée d'action beaucoup plus longue (inhibition de la sécrétion acide). La majorité des métabolites du pantoprazole est éliminée par voie rénale (environ 80 %) ; le reste est éliminé dans les fèces. Le principal métabolite, tant dans le sérum que dans l'urine, est le desméthylpantoprazole conjugué au sulfate. La demi-vie du principal métabolite (environ 1,5 heure) n'est guère plus longue que celle du pantoprazole. Populations particulières. Métaboliseurs lents. Environ 3 % des Européens présentent un déficit fonctionnel de l'enzyme CYP2C19 ; ils sont qualifiés de métaboliseurs lents. Chez ces sujets, le métabolisme du pantoprazole est probablement catalysé principalement par le CYP3A4. Après une dose unique de 40 mg de pantoprazole, l'aire moyenne sous la courbe concentration plasmatique-temps était environ 6 fois plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets dont le CYP2C19 est fonctionnellement actif (métaboliseurs rapides). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes ont augmenté d'environ 60 %. Ces constatations n'ont pas d'incidence sur la posologie du pantoprazole. Insuffisance rénale. Aucune réduction posologique n'est recommandée lorsque le pantoprazole est administré à des patients présentant une insuffisance rénale (y compris ceux sous dialyse). Comme chez les sujets sains, la demi-vie du pantoprazole est courte. Seules de très faibles quantités de pantoprazole sont dialysées. Malgré la demi-vie modérément prolongée du principal métabolite (2 à 3 heures), l'élimination reste rapide et il n'y a donc pas d'accumulation. Insuffisance hépatique. Bien que chez les patients atteints de cirrhose hépatique (classes A et B de Child-Pugh) la demi-vie augmente à 7-9 heures et l'ASC soit multipliée par 5 à 7, la concentration sérique maximale n'augmente que légèrement, par un facteur 1,5 par rapport aux volontaires sains. Sujets âgés. Une légère augmentation de l'ASC et de la Cmax chez les volontaires âgés par rapport aux volontaires plus jeunes n'est pas non plus cliniquement significative.